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523任务中有上海医工院的位置

作者:夏军   单位:医工总院   时间:2015-11-24

 523任务应急而出

20世纪60年代中期,印度支那战争愈演愈烈。交战地区处于热带,恶性疟疾终年流行,抗药性十分强。美越军队在抗疟手段极为有限的条件下,军队减员数居高不下,战力受到严重限制。决定任何一方夺取赢局的关键因素,最终落到是否拥有高效、速效、长效、无抗药性的疟疾防治药物。

应北越共产党军队领导人的要求,毛主席和周总理指示有关部门,将解决热带地区军队因疟疾危害遭受军力重创的难题,作为一项紧急援外战备任务立项。在中央领导决策层的亲自关注下,由军队和地方的医药卫生科研、生产、医疗、教学等单位共同组成了一支大协作科研攻关队伍,在高度政治化的环境下,形成了一种高效的分工合作、协同分享的组织运作模式,为在短时间里提供有效的防治抗药性恶性疟疾的治疗手段作出了特殊贡献。

中国人民解放军军事医学科学院和第二军医大学,协同广州、昆明和南京军区所属的军事医学研究所着手展开紧急研究工作。1966年,由军事医学科学院微生物流行病研究所和病理药理研究所的专家提出了首个应急预防药处方。该处方由乙胺嘧啶和氨苯砜组成,7天服一次,被称为“防疟1号片”。为了延长预防的时间,科研人员用周效磺胺代替氨苯砜,预防时间从一周延长到10天以上,被称为“防疟2号片”。1969年,有关单位协作研制出预防时间可达一个月的“防疟3号片”。这三个应急预防复方药初步解决了北越共产党军队的燃眉之急,在短期里取得预防抗药性恶性疟疾的效果。

但是,要从根本上改变防治工作的权宜应对状况,还需要投入更大的人力、物力,研制新结构类型的防疟药物。该任务的紧迫性和艰巨性,迫使国家下定决心,准备调动一切有条件的军外科研力量,实行一场旷日持久的军民大协作。中国人民解放军总后勤部商请国家科委,会同国家卫生部、化工部、国防科委和中国科学院、医药工业总公司,组织所属的科研、医疗、教学、制药等单位,在统一计划下分工合作,全力承担分派指定的研究任务。

中国人民解放军军事医学科学院起草了3年研究规划草案。经过审定,国家科委和中国人民解放军总后勤部于1967年5月23日在北京召开了有关部委、军队总部直属和有关省、市、区,军区领导及所属单位参加的全国协作会议,讨论制定了三年研究规划。这个开会日期最终成为这项援外战备军工项目的代号,通常称其为“523任务”。

为了加强领导,落实523任务规划,成立了全国疟疾防治药物研究领导小组,简称全国523 领导小组,由国家科委、国防科工委、中国人民解放军总后勤部、国家卫生部、中国科学院等6个部门组成。全国523 办公室设在军事医学科学院,在领导小组指挥下,负责研究规划计划的落实和地区间、单位间、专业间分工合作的组织协调工作。各部委所属,各省、市、区所属,军队所属单位,以驻地的北京、上海、广州、南京、昆明和四川、广西等地区成立了地区523 领导小组和办事机构。各地区523 领导小组由有关省、市、区和军区的有关领导分别任正副组长;由省、市、区和军队抽调人员组成地区523办公室,负责地区研究任务的落实、各承担任务单位间的组织协调和上下间日常工作的联系。

根据专业划分、按专业任务成立了化学合成药、中医中药、驱避剂、现场防治4个专业协作组。各专业协作组负责落实专业协作计划、开展学术技术交流,协同办公室成为523 领导小组的业务参谋和助手。当时,上海地区的523办公室就设在北京西路1320号上海医工院内小红楼后面的偏僻角落里。

上海医工院倾力投入

在实施523 任务10多年的过程中,化学合成药在对付疟疾的预防药、治疗药、根治药和急救药等方面,起着关键作用。各研究单位共涉及合成了1万多个化合物,广筛了4万多个化学样品,初筛有效的达到1000多个,其中有38个经过临床药理毒理评价,有29个经批准实施临床试验,有14个药物通过了专业鉴定并推广使用。它们是:“防疟1号片”、“防疟2号片”、“防疟3号片”、哌喹片、磷酸咯萘啶、磷酸咯啶、注射用磷酸咯啶、治疟宁、常咯啉、脑疟佳、硝喹以及包衣材料二乙胺基醋酸纤维素。在以上这些曾发挥重要作用的药物中,上海医工院作出贡献的是:以协作单位参与研制的“防疟2号片”、以主要研制单位主导研制的“防疟3号片”、以主要研制单位主导研制的哌喹片、参与研究药片包衣材料二乙胺基醋酸纤维素。

1980年之后,在523任务的研究基础上,抗疟药物的创新研究一度延续。上海医工院在青蒿琥酯的制备工艺领域取得相当的成绩。

1983年3月,世界卫生组织化疗科学工作组建议中国开发青蒿琥酯(又称为“青蒿素琥珀酸酯”),将其作为治疗脑型疟疾的优先项目,并对青蒿琥酯制剂工艺、质控标准等表示关注。成立于1982年3月20日的青蒿素指导委员会根据这项建议,组织上海医工院、军事医学科学院、医科院药物所、上海药物所、中国中医研究院中药所、广州中医学院、桂林制药一厂、桂林制药二厂、广西医学院、广西中医学院、广西寄生虫病研究所等单位,对青蒿琥酯制剂,从原料药精制、制剂工艺改进、质量标准以及有关粉针剂无菌分装生产车间的管理、毒性实验到临床试验等方面,按照世界卫生组织提供的标准重新进行研究开发。尤其在改进制剂工艺和建立青蒿琥酯血药浓度含测方法中,上海医工院和医科院药物所发挥了重要作用。

青蒿素指导委员会在青蒿琥酯重新开发过程中,从统一安排科研力量开展会战,到统筹计划协调,保障物力、财力准确到位,发挥了领导作用。1987年4月,由青蒿素指导委员会申报,国家卫生部于1987年4月6日向桂林制药厂、广西医学院、广西寄生虫病研究所、广州中医学院、上海医工院、军事医学科学院微生物流行病研究所、中国医学科学院药物研究所和中国中医研究院中药研究所等8个合作单位办法《新药证书》,编号为(87)卫药证字X-01号,新药正式定名为“青蒿琥酯”;其注射剂由上海医工院、桂林第二制药厂、广州中医学院等3家单位合作完成,国家卫生部为其颁发另一个《新药证书》。1989年,青蒿琥酯获得国家科学技术委员会颁发的国家技术发明奖三等奖。1991年,青蒿琥酯的发明专利获得中国专利优秀奖。1995年,青蒿琥酯获得国家医药局优秀医药一等奖。

青蒿琥酯在使用上,可以静脉、肌肉注射给药,使青蒿素及其衍生物治疗疟疾增加了一个更易推广、使用更方便的剂型,丰富了青蒿素及其衍生物的使用。经过20多年的商品化生产和临床应用,青蒿琥酯已经成为当今国际上医护人员救治脑型疟疾的首选药物。

1982年2月,世界卫生组织疟疾化疗科学工作组与中国就青蒿素抗疟研究计划达成合作协议,并于同年3月,确认青蒿琥酯作为优先开发项目,并提出将开发青蒿琥酯静脉注射剂作为切入点。他们对中国的制剂生产工艺表现出极大的关切,要求获得允许,委派美国食药管理局的技术人员到中方的相关药厂,了解企业生产、管理状况。

对来自世界卫生组织和美国食药管理局的GMP检查,青蒿素指导委员会极其重视,拨出专款支持桂林第二制药厂青蒿琥酯粉针剂车间和昆明制药厂蒿甲醚油针剂车间的技术改造,在原有基础上增添一些必要的净化和空调设备。上海医工院和军事医学科学院受托派出相关专家,协助这两家制药厂培训技术骨干,建立健全生产管理方面的规章制度和技术操作流程。

虽然接受GMP检查的制药厂相关制剂车间没有通过达标要求,但是检查过程却给了企业和有关研究单位一次接触和学习现代GMP理念和实践的难得机会。他们认识到,实现符合GMP规范要求的生产和管理,不仅仅是物质条件要达标,更重要的是,生产管理人员和科研技术人员必须拥有规范的素质和运作能力。严密的规章制度和科学的生产管理方法,其目的就是为了保证产品全部符合质量控制标准,实现安全有效。

1982年3月,国家医药管理总局科教司在上海召集上海医工院、桂林制药厂、桂林制药二厂和昆明制药厂,协商研发青蒿素类药物的“标准化注射剂”。5月,广西壮族自治区经济贸易委员会拨款在桂林制药厂建青蒿琥酯生产车间,国家医药总局安排上海医药设计院按照GMP要求,做车间设计。1987年该生产车间建成投产。

由于青蒿酯钠冻干粉针剂的稳定性较差,上海医工院使用“双针法”解决青蒿酯钠吸湿不稳定的难题,即一支安瓿装青蒿酯微晶,另一支安瓿装碳酸氢钠溶液,临用时将碳酸氢钠溶液注入装青蒿脂的安瓿中,将其溶解后注射。1983年6月,桂林制药二厂技术人员施光霞用“湿法”成功制备青蒿脂微晶。“抗疟药青蒿琥酯的制备方法”发明专利于1988年获得国家专利授权。

张秀平的贡献独树一帜

在研究抗疟化学药的研究工作中,中国著名化学家邓蓉仙与上海医工院研究员张秀平分别担任523 化学合成药专业组的正副组长,组织协调专业协作组的工作,并作为相关领域的科研带头人,直接参加攻关项目。她们在各自的研究工作中取得了骄人业绩。

张秀平领导上海医工院的523抗疟药化学合成研究组,与上海第二制药厂合作,引进合成了周效磺胺;与第二军医大学专家许德余和沈念慈合作,研制成功长效抗疟药磷酸哌喹。这两种药物分别成为“防疟2号片”和“防疟3号片”的主要成分。这两种药物和哌喹在1978年分别获得全国科学大会奖。磷酸哌喹从1977年至今,被中国药典收录。

1965年,国内医药界获得国外报道,一种具有哌嗪基侧链和双分子7-氯-4-氨基喹啉类的新化合物对伯氏疟原虫有长效抑制作用。其中的新化合物13228RP与12494RP以3:1比例混合配制的复方,曾在西非进行抑制性长效预防试验,其作用可达3周。此后有关它的临床报道就无法跟踪了。

1966年,上海医工院张秀平领导的研究小组仿制出13228RP,定名为哌喹(1)。之后,他们又合成了带有4个结晶水的哌喹四磷酸盐,简称磷酸哌喹(2)。在制备方法上,上海医工院的科研人员另辟蹊径,合成路线图确定为:先将4,7-二氯喹啉与过量的六水哌喹缩合,得到4-哌嗪基-7-氯喹啉,再回收多余的哌喹;然后,与1,3-溴氯丙烷和碳酸钠在乙醇中反应,制取初哌喹;最后,与磷酸成盐,精制获取磷酸哌喹成品。

这个工艺方法与当时法国公开报道的制备方法相比,有3处得到改进:在第一步反应中,加入4-5倍量的六水哌喹,避免双取代的副产品生成,在反应结束后,可以回收套用40%-50%的哌喹;在第二步反应中,用1,3-溴氯丙烷和乙醇替代价格昂贵的二溴丙烷和丁酮,用碳酸钠替代三乙胺作为去酸剂,成本得到压缩;在第三步反应中,将成盐、精制合并成一步,直接在水中成盐和重结晶,省去大量异丁醇,成本进一步缩减。通过这样的工艺优化,国内磷酸哌喹的生产在价格合适的原料来源、成品收率、操作简便、环境污染等方面,都有所改善。

另外,科研人员还用薄层层析检查哌喹的质量,发现在哌喹的上方和下方各有一个杂质点。上方的杂质点是中间体与4,7-二氯喹啉反应生成1,4双-(4,7-二氯喹啉基)哌喹。在制备中间体的过程中,可以用酸碱法或用乙醇处理,消除大部分上方的杂质点。如果不加处理,用混入杂质点的磷酸哌喹成品配置“防疟片3号”,毒副反应就会增加。

由张秀平主持研制的抗疟药醋酸硝喹也为疟疾的防治增添了有力武器。1970年,国外有报道,硝喹对鼠疟、猴疟有叫好的抑制作用,后来未再有跟踪信息。张秀平领导的课题组在1971年合成了这个化合物,并由第三军医大学进行了抗疟作用及毒理评价研究,动物试验表明有较好效用,与氨苯砜合并使用有协同增效作用。1973年开始,该药先后在九个省市、十五个地区投入治疗恶性疟疾。该药于1980年获得中国人民解放军总后勤部科技成果二等奖,于1981年获得国家医药管理局科技进步三等奖。

  

 

 

 

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