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一个在中国医药研发史上有划时代意义的产品

作者:夏军   单位:医工总院   时间:2015-04-27

头孢硫脒作为一种我国自行研制开发的新型半合成头孢菌素,从它引起科研人员的关注到实现成果产业化、获得可观的市场回报,历时三十年之久。

头孢硫脒的开发应用,可以追溯到上个世纪70年代。上海医药工业研究院的王文梅教授开启对半合成头孢菌素头孢硫脒的基础性研究,在完成实验室研究之后,得到白云山制药总厂的倾力支持,终于取得可观的商业和社会效益,为中国药界投入了一种值得国人信赖和骄傲的头孢类产品。白云山制药总厂生产的半合成头孢菌素头孢硫脒,荣获卫生部科技成果甲等奖(部颁最高奖项)、国家技术发明二等奖等殊荣。

 前期研发从零开始

上个世纪60年代,我国半合成头孢类抗菌药的研制还是一片空白,国内临床上使用的头孢菌素都是仿制国外的产品。70年代初,上海医药工业研究院半合成抗生素研究组在王文梅教授的带领下,将目光锁定在半合成头孢菌素这个领域。

    对于中国的药物科研人员来说,这是一个一切都要从零开始的领域。虽然之前,王文梅小组曾在半合成青霉素方面做过一些工作,但要进军头孢菌素类药物的研究,需要攻克的难关非常多。

1974年,王文梅教授和小组成员着手对头孢菌素的半合成研究和实验室小规模的工艺研究。他们根据抗生素的构效关系,尝试把消毒剂中杀菌效果良好的一个极性基团---脒硫基引入大分子头孢菌素,合成了一系列含脒硫基的头孢菌素衍生物,并从中筛选出具有较高血药浓度的一个全新化合物。他们将这个化合物定名为“74018”,意思是1974年的第18个化合物。

此后两年,研究小组通过临床前实验、体外抗菌实验,完善制备工艺,并制定出相关化合物的质量标准。

作为未来投入临床的药品,临床研究一环必须周密开展。这项工作获得上海华山医院抗生素临床应用研究室的协作。1976年,华山医院院长戴自英教授挂帅,成立专门的临床研究小组。可贵的是,华山医院部分医生甘当临床试验的第一批志愿者,亲身感受用药反应。“74018”被冠以头孢硫脒这个名称,也是由上海医药工业研究院和华山医院共同确定的。

头孢硫脒具有抗菌谱广,对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有效。对革兰氏阳性菌,包括耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌,尤其具有强大的抗菌作用,特别是对肠球菌的抗菌作用,超过其他头孢类抗菌素,改变了头孢菌素类抗生素对肠球菌不敏感的传统观点。本品对破伤风杆菌、产气荚腹杆菌、鼠疫杆菌、布氏杆菌以及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌有作用。

头孢硫脒有血药浓度高、肌肉注射给药吸收良好、组织分布广等特点,对革兰氏阳性球菌(包括耐药菌)总有效率达90%以上。应用范围广及呼吸道感染、尿路感染、皮肤及软组织感染、耳鼻喉感染、胆道感染、败血症、烧伤及心内膜炎、化脓性脑膜炎等,安全性较高。

 企业协作保障后期产业化

当一种药物的研制结束了实验室和临床研究阶段的任务,其实,这在整个价值链上仅仅是走完了第一步。要真正将实验成果转化为可观的产业化收获,后面还有很长的路要走。

1982年,头孢硫脒获得上海市卫生局的试生产批文后,上海医药工业研究院马上就面临选择企业承担成果转化的问题。当时,革兰氏阴性菌在全球肆虐,寻找新一代抗革兰氏阴性菌抗菌药成为研发热点,而对革兰氏阳性球菌疗效显著的头孢硫脒则遭到了冷落。另外,不少国内制药厂家根本不具备自主合成原料的能力,或是迫于新药投产开发的成本压力,放弃了产业化合作的选择。

直到上个世纪80年代末,白云山制药总厂逐渐意识到头孢硫脒可能带来的巨大市场空间。要第一个生产出中国人自己的半合成头孢菌素,这样的想法让白云山制药总厂管理层干劲十足,他们果断地与上海医工院的课题组签订了产业化合作协议。

初期的产业化过程困难重重。头孢硫脒具有两性离子内盐的独特分子结构,遇热、遇光、遇湿不稳定,易分解变色。在合成过程中,使用溴乙酰溴。如果处理不当,易在产品中残留溴离子。在缩合反应中,如果溶剂系统选择不好,不易去除杂质,造成粗品含量低。

要做好成品头孢硫脒,对原料的要求非常高。在合成过程中,所有中间体起始的原材料如果纯度不够,会引发很多副反应,使主体降解,收率降低,进而影响产品纯度,造成产品颜色过深、溶解度不达标的结果。

从1988年起,白云山制药总厂与王文梅教授带领的研究小组维持了五年的上规模产业化研究,对头孢硫脒生产工艺、操作流程不断革新。直到1993年,才拿出样品,通过广州市药检所的合格性检验,次年获得生产批文。

然而,有了生产批文,从规模化大生产到进入临床使用,还不是坦途。白云山制药总厂最初生产出来的原料药,色泽为8号色,制剂为9号色,处在合格边缘,杂质较多,一定程度上影响了成品的安全性和稳定性。最初198例的临床病例数据、成品外观和质量上的不尽如人意,根本没法敲开医院推广的门。  

前期的大量投入使白云山制药总厂管理层下定决心要将在这个品种上的努力进行到底。1999年,时任白云山制药总厂厂长的谢彬顶住各种压力,继续把推出合格的头孢硫脒作为企业经营的重中之重。

白云山制药总厂的有关产业化技术人员花大力气,从生产实际出发,设计出更趋合理的工艺路线,终于解决了原料药生产过程中产品稳定性差、色泽偏深等难点。

由于本品为内铵盐结构,其水溶介性极好,给纯化工作带来了很大困难,也未见有关其纯化的文献报导。起初在制备其无菌注射剂时,只能采用冷冻干燥的方法,但是,按照此法出来的成品色泽黄、稳定性差,未能达到临床药品应具备的标准质量。为了解决成品质量问题,产业化技术人员进行了无数次的探索研究,终于发现可以在特殊配制的有机溶剂中再结晶的方法。

在精制、纯化过程中,以溶媒结晶代替喷雾干燥,生产出稳定新强、纯度高、生物利用率高的新晶型。在制剂的大规模生产中,采用充氮及内包材精选等方法,确保制剂的稳定性。在创立该产品的质量控制标准方面,产业化科研人员探索出产品中有关成分的检查方法、溶剂残留量的测定法及细菌内毒素的测定法。   

2000年,白云山制药总厂以仙力素作为商品名,独家向市场推出头孢硫脒制剂。应该说,这是一个在中国医药研发史上有划时代意义的自创产品。

 产品上市后,白云山制药总厂进行了连续五年的药理和临床疗效再评价工作,再次证明头孢硫脒对革兰氏阳性球菌保持敏感度,临床治疗革兰氏阳性球菌感染总有效率为93.61%。特别是它可以作为抗感染的一线用药,部分替代万古霉素,从而延缓了万古霉素的耐药性。

 产品的知识产权保护值得借鉴

在头孢硫脒的产品开发过程中,白云山制药总厂专门成立了头孢硫脒知识产权保护项目组,构建行之有效的头孢硫脒专利保护网。受到保护的内容,既有基础性专利,又有外围性专利;既有进攻性专利,又有防御性专利。2000年至今,该产品共获得三大系列、共14项中外发明专利。特别是与上海医工院合作申请并已授权的《结晶头孢硫脒及其制备方法和应用》专利,标志着这种新型头孢菌素获得法律保护,成为品牌专利药。

2005年,《结晶头孢硫脒及其制备方法和用途》的研究成果获得上海市科技进步一等奖。2007年2月27日,由上海医药工业研究院和广州白云山制药股份有限公司联合申报的《新头孢菌素---头孢硫脒项目》获得国家技术发明二等奖。这是近年来创新类药物获得的国家级最高奖项。

头孢硫脒的六大创新点值得我们回顾:一是头孢硫脒具有抗菌谱广,对大部份革兰氏阳性菌(G+)和部份革兰氏阴性菌(G-)抗菌作用强,特别是对肠球菌有效,改变了头孢菌素类抗生素对肠球菌不敏感的传统观点;二是头孢硫脒具有吸收良好,血药浓度高、组织分布广、在胆汁和肝脏中的浓度高而持久、在脑和脑脊液中也能测出的特点;三是通过临床发现,头孢硫脒的疗效确切,不良反应低微,对肾脏的不良影响明显低于头孢噻吩,可以成为临床上安全有效的头孢菌素类抗生素。它对由金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎克雷白氏菌、大肠杆菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肠球菌等引起的呼吸道、泌尿系统、肝胆系统、软组织、烧伤及手术后等的感染有满意的临床效果。头孢硫脒治疗肠球菌的感染疾病的疗效尤其明显;四是在产业化中,解决了该产品稳定性差的问题,保证成品质量;五是采用结晶工艺代替冷冻干燥工艺。本品为水溶性极佳的内盐,难溶于有机溶剂,遇光、热、酸、碱的稳定性均差,难以结晶,选用特定的有机溶剂结晶工艺,大大提高了成品质量;六是头孢硫脒及注射用头孢硫脒已载入中华人民共和国2005版药典。

由于头孢硫脒的疗效越来越获得临床肯定,从2000年上市后,产量以每年翻番的速度增长,2008年头孢硫脒的销售额己超过2亿元,成为白云山制药总厂的拳头产品,获得可喜的社会、经济效益。

头孢硫脒在科技创新、成果转化、知识产权保护等方面所提供的成功经验,对中国民族医药工业的成长壮大,已经产生标杆式影响,并为新形势下中国医药行业产学研合作的创新转型实践树立了榜样。

 

 

 

 

 

 

  

 

 



 

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