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制剂创新需要装备创新

作者:罗华菲   单位:制剂中心   时间:2014-06-26

前言

药物制剂国家工程研究中心(以下简称制剂中心)从1995年成立至今,致力于新型制剂产业化的推广研究。近20年的风雨历程,在中心主任侯惠民院士的指导与组织下,中心员工自主研发了许多关键制造设备,迄今为止都是新型释药系统最需要、最核心的生产装备和评价装置,有力助推了科研成果的产业化进程。例如,中心建成了国内第一条缓控释制剂生产线,发明了国内第一台口腔粘贴片制造机,制造了国内第一台高速激光渗透泵打孔机,建立了国内第一套连续制造长效微球机器,实现了国内第一个透皮给药技术工程化,发展了国内第一条新型口溶膜剂中试联动生产线,设计了国内第一台片剂测定仪,研发了国内第一台吸入制剂药效测定装置“人工喉”,研制了国内第一台输液袋内压测定仪……

中心一直坚持一个理念:专业化的关键制造与评价装备是和药剂学技术开发齐头并进的研究主题。此种研究模式也逐步形成了中心在发展和完善新型制剂技术平台过程中,结合处方工艺、配套企业生产、接轨CGMP的工程化特色。中心的科研内容从药剂学领域延伸到工程学、机械学、电子学等等,跨界-融合-创新的路径越走越坚定。

一、“个性定制”初衷

进入21世纪,人类已进入互联网服务高速发展的后信息化时代,极大改变了消费者的消费模式和消费理念。“个性定制”由来已久,1858年世界上第一家符合个性定制概念的时装店,已经出现在世界时尚之都巴黎街头。直到1997年,IBM公司提出了E-Business概念,电子商务开始发展起来,并被预测为“改变未来的十大科技”之一,有望成为最具影响力的互联网商业模式。

如今在制药领域,伴随新兴学科呈出不穷,技术手段推陈出新,核心技术实施个性化和特异化更有利于保持竞争优势;同时,企业作为我们科研产业服务的对象,其对于自身产品品牌的塑造和打造也越来越具有个性化。由此,从时尚界到互联网的模式转型,再联系到我们科研技术的跨界-融合-创新,药物制剂国家工程研究中心的自主创新之路也开始走向为制剂工艺配备集成化的个性模块研制,为平台技术拓展工程化的个性定制研究,为企业生产提供产业化的个性定制服务。

二、关键制造与评价装备助推产业化进程

在新制剂与新释药系统的研究与开发中,体外评价装置与中试制造设备是至关重要的,国内外的差距在这方面非常明显。新制剂如速释膜剂、口腔速溶片、口腔崩解片等无标准的体外评价装置,释药系统如长效植入剂、缓释微球的体外释放装置的类型与稳定性对制剂释放速率测定有显著影响,透皮贴剂的体外粘附力测定装置不适合巴布剂等粘附力较小的制剂。另一方面,随着SFDA药品注册法规要求和提高,申报临床的样品的制备工艺必须符合中试规模,这对于新制剂与新释药系统的开发提出挑战。因而从事新制剂与新释药系统开发的机构在具有常规的制剂制造设备外,还必须具备与研发的产品工艺相适应的关键中试设备,如微量的粉雾剂填充设备、透皮贴剂的涂布分切设备、脂质体与缓释微球和制造设备等。这样才能保证中试样品以后规模化生产的产品的质量一致性。

但是新制剂与新释药系统的关键设备和装置一般无定型的产品可以购买,而一般的定型设备不适用于新型制剂,从而严重制约了国内产品开发的水平。新型制剂的一些质量评价装置也需要专门设计。因此,中心根据自身需要,根据工艺要求,根据企业需求,多年来致力于关键制造与评价装备的研制,有力助推了科研成果的产业化进程。

三、立体式“个性定制”

药剂学作为应用科学,随着应用科学技术的深入和细化,中心的自主创新也深度结合新型制剂和新释药系统的制剂工艺、平台技术进行更加专业化的个性定制研究,同时也为企业生产提供更加个性化定制服务,形成立体式“个性定制”。

1、为制剂工艺配备集成化的个性模块研制

1)生物降解微粒挤出-切割制备装置

采用挤出-切割技术制备可生物降解微粒在国内尚未见报道。将可生物降解材料PLGA与药物(消炎、抗肿瘤等)混合,在常温下挤出成细条状,再按药物含量切割成适合长度的小粒,可埋植于皮下、眼或肿瘤摘除后的脑中。本装置结构简单,操作方便,便于工业化生产,尤其适合于热敏感性药物。

2)智能型超声药物雾化吸入装置

目前的药物雾化吸入装置,均存在诸多缺陷,例如,无法根据患者的呼气与吸气控制药液雾化,导致雾化与吸入不协调及药液的浪费;不适于不同大小剂量的药液,用药量范围较小;使用不方便等。中心正在研制一种智能型超声药物雾化吸入装置,以克服现有技术存在的上述缺陷。

  • 吸入气(粉)雾剂有效部位药物沉积量测定仪(人工喉)

该装置由真空泵、气体流量计(阀)、模拟喉部玻璃装置组成,气流流速可调范围:15~60升/分钟适用于气雾剂及胶囊型、泡囊型、贮库型粉雾剂有效部位药物沉积量测定(符合中国药典2010版要求)。

中心陆续研制了许多与制剂工艺配套的个性模快单元装置,用于生产及制剂评价,使科研研究和产品开发更加专业化、规范化。

2、为平台技术拓展工程化的个性定制研究

1)新型膜剂技术平台

膜剂是一种薄膜状的药物制剂,具有作用快、吸收好、工艺环保等诸多优点。中心(当时还是上海医药工业研究院制剂室课题组)侯院士早在20世纪70年代就在国内首先进行了药物膜剂的研制。随着技术更新,膜剂在21世纪出现了老剂型新发展的研究热潮。为配套膜剂生产工艺,解决其中涂膜精度、膜剂包装等关键技术问题,中心陆续研制了从实验室小试、中试的单元操作设备,例如用“千斤顶”改造的实验用膜剂热压成型装置、实验用膜剂涂布装置、新式单剂量膜剂包装袋、片面涂膜机、中试用全自动膜剂包装机等,这些为平台技术拓展工程化的个性定制研究设备,极大推进了膜剂研制从实验室到工业大生产的产业化进程。

其中,片面涂膜机是一种实用的新设备。该机器的设计中,传送带选用一次性消毒纸,免除了一般传送带需要洗净干燥的操作,简化了工序,更安全卫生。整机结构简单,操作方便,涂膜均匀、可控。

2)长效微球技术平台

长效注射微球作为一种新型制剂,具有缓释、控释、长效和靶向作用等优点,但是具有微球制备工艺批量小,难以实现规模化生产的缺点。目前,只有国外为数不多的掌握规模化生产微球技术的公司,因此国内看不到有成套设备上市销售,目前国内也尚未有中试规模以上注射用生物降解微球的制备设备,严重制约了国内微球研制的产业化进程。

该设备是一种连续制备含药微球的装置。采用该装置,一个工作日可制备公斤级可注射规格的载药注射用生物降解微球。通过完善该技术可以实现注射用生物降解微球的工业化生产,突破微球制剂工业化生产所面临的瓶颈。该设备结构简单,易于操控,所制备的含药微球圆整性好,便于工业化生产。

3、为企业生产提供产业化的个性定制服务

1)高速激光打孔检查机

中心曾在80年代研制了渗透泵控释片,并配合工艺开发了激光打孔检查机。在单室渗透泵和双室渗透泵的制备工艺、关键设备研究等方面均有较好的工作基础,已建成两条生产线,自行设计的全自动双室激光打孔、检查机(也可用于单室渗透泵)已能批量生产。前期开发的三个产品已上市多年,一个产品已申报临床。其中最有成就的产品就是转让给现代制药的欣然®(硝苯地平控释片)。今年欣然®销售业绩不俗,突破了两亿元,为配合企业扩大产能,按照企业的定制化要求,中心研制了第三代高速激光打孔机。

激光打孔检查机由输片、翻片、激光打孔、检测四部分组成。输片是将料斗中的药片送入主转盘中,再依次进入各部位;翻片系根据药片的颜色判断药片的正反面,使药库面向上;然后由CO2激光器打孔;最后,不合格的孔及未打孔的片剂通过摄像检查剔除。

采用高科技激光打孔释药技术,使片剂犹如“泵”,胃肠道内的水分通过微孔包衣膜进入片内,高渗透压辅料产生推力将药物从激光致孔中恒速泵出,从而可在24小时内保持人体血药浓度的恒定。研制成功的高速激光打孔机,速度可达600片/分钟,还可以双面打孔。

高速激光打孔检查机获得了2013年中国专利优秀奖。

2)挤出-滚圆-气流包衣的缓释颗粒生产线

国内第一个抗生素缓释颗粒生产线是中心在现代制药嘉定基地成功实施的,即缓释头孢氨苄胶囊,采用的就是中心自主设计的挤出-滚圆联动设备。在前期开发的头孢氨苄缓释颗粒胶囊基础上,又陆续成功上市了头孢克洛缓释颗粒胶囊、红霉素延释颗粒胶囊等。

随着技术更新,中心又依据企业大生产的定制要求,研制了挤出-滚圆-气流包衣的联动生产线,在国内尚未见有报道。挤出-滚圆造粒方法是先将湿团状药物通过筛板挤成条状,切断形成棒状小粒,然后在离心盘中滚成圆粒。此方法简单实用效率较高,颗粒密度大,颗粒真球度和表面光洁度取决于转盘的转速和滚圆的时间,稍有凸凹现象。是一种较为理想的高密度颗粒制造方法。与传统的离心包衣相比,挤出-滚圆-气流包衣技术有如下优点:①不需空白糖心,降低了成本;②可制得高药物含量的颗粒;③可大批量生产。生产工艺简单、易控,成品率高。

中心研究采用挤出-滚圆-气流包衣技术,成功开发了两个用于治疗精神疾病的口服缓释药物,包括富马酸喹硫平缓释胶囊和帕里哌酮缓释胶囊。

3)透皮贴片生产线

透皮给药技术已成为当今制药行业的一种新兴技术,但国内透皮贴片研制的最大困难是缺乏小试、中试和大生产的制造设备。

中心按照企业的产品规格、产量、cGMP设计等要求,成功研制了全自动在线的透皮贴片生产线,包括配料、涂布、干燥、复合、分切、包装等全部生产工艺过程。

其中透皮贴片生产设备包括涂布、分切和包装三部分,即可独立使用,亦可组成产业化联动线,实现规模化生产。功能及特点:①整机均按GMP要求设计。②烘箱干燥采用吹风机输送风干燥,干效率高,温度高低可由电脑进行调节。③张力分段控制,收放卷纠偏,保证成品边缘整齐。④伺服电机控制涂布走带速度。⑤充气辊筒,方便更换卷材。⑥温度高低可由电脑进行调节;吹风机输送;吸风机防爆。⑦涂布部分由计算机在线控制温度、涂层厚度及走带速度,质量可控,运行稳定,耗能低,符合GMP要求。

透皮贴片分切包装设备由分切、扩位转移、包装、质量检测四部分组成。功能及特点:①整机根据GMP要求设计。②采用触摸屏作为人机界面,用于数据显示、系统控制和在线监测。③采用PLC控制,伺服电机驱动保证了分切工位和包装工位同步走位,张力分段控制送料器和卷集器,自动控制基材卷绕张力,改善基材卷取质量。④可通过检测相机图像检测判断待包装的贴片位置是否准确,若贴片定位不正,系统报警暂停流水线运作,操作人员调整至合适位置或自动剔除,进行下一步操作。⑤独特的扩位及转移装置,为节约成本,尽可能地减少药物的浪费,药物涂布层的宽度在满足冲切各片间有足够间隙(即废边)的条件下,应尽可能的小。此外可以将冲切的贴片收集起来,再去包装,但这样会增加许多步骤和难度,不利于工厂连续化生产,这种横向扩位装置能将原来间隔很近的贴片顺利地转移到包装纸上的。⑤采用高精度不锈钢模切辊,具有锋利切割性和高度耐久性,保证成品均等性。⑥采用充气辊筒,方便更换卷材。

该生产线已应用于妥洛特罗、多奈哌齐、格拉司琼、奥昔布宁等多种透皮贴片的小试、中试和大生产中。

展望

中心创建的宗旨,系解决我国医药工业中新型药物制剂研究成果转化的瓶颈问题,突破带共性的关键技术,促进我国药物制剂工业的发展。经过十多年的建设与完善,制剂中心现已建成多类成熟的技术平台,为国内外众多研发机构和制药企业提供了优质的技术服务;开发的20余种国内独家或首家新型药物制剂产品成功转让至十余家制药企业,并建成新型药物制剂生产线,产生了重大的经济效益和社会效益,成为我国新型药物制剂开发与产业化研究的引领者。“十三五”、“十四五”期间,中心将进一步完善各类技术平台建设,为集团内制药企业提供更多方位的技术服务,为行业内工业板块发展提供更有力的技术支撑。

 

附:制剂中心已获授权的制药装备专利

 

序号

专利名称

状态

专利号

1

醋酸地塞米松粘贴片及其制备

已授权

ZL00132507.8

2

一种双室渗透泵控释片激光打孔装置

已授权

ZL03270283.3

3

全自动双室渗透泵控释片激光打孔装置

已授权

ZL03270284.1

4

双层粘贴片的喷膜装置

已授权

ZL200320108008.7

5

一种连续制备含药微球的装置

已授权

ZL200420081682.5

6

一种制备可植入体内的可降解缓释药物的装置

已授权

ZL200520047045.0

7

一种软包装塑料输液袋耐压测试仪

已授权

ZL200520045543.1

8

膜剂包装袋

已授权

ZL200920077397.9

9

实验室用涂膜机

已授权

ZL201020135121.4

10

固定小鼠的装置

已授权

ZL201020145336.4

11

脂质体成膜干燥机

已授权

ZL201020191466.1

12

药膜涂膜干燥机

已授权

ZL201020191536.3

13

骨架型透皮贴片涂布机

已授权

ZL201020191439.4

14

智能型超声药物雾化吸入装置

已授权

ZL201020281905.8

15

膜剂用溶出度漏槽式测定装置

已授权

ZL201020281895.8

16

渗透泵药片的连续激光全自动打孔机

已授权

ZL201020283350.0

17

制备二硫杂环戊烯并吡咯酮化合物纳米粒的装置

已授权

ZL201220279045.3

18

基于超声技术的微球制备方法及其装置

已授权

ZL200910197362.3

19

贴片状药剂的扩位及转移装置

已授权

ZL201020659413.8

20

采用静电方法的膜剂包装机

已授权

ZL201120010104.2

 

  

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