555彩票




  • 总院刊物

安评中心:药物肝毒性新生物标志物研究与时俱进

作者:汤纳平   单位:安评中心   时间:2014-05-22

药物诱导的肝损伤(Drug Induced Liver Injury,DILI)或称为药物性肝损害,是指由于药物和/或其代谢产物引起的肝脏损伤,其可以发生于以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人,在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损伤。临床上DILI是导致急性肝衰竭并导致死亡的主要原因,同时也是导致市售药品撤市的一项主要因素。据统计,美国至少13 %的急性肝衰竭是由DILI引起。另外,目前临床上使用的药物中至少已超过1100种药物与肝脏损伤相关,尽管报道的DILI的发生率在1/10000~1/100000范围之内,但由于一些病例的失诊或未及时报告,DILI的实际发生率要远远高于上述范围。

针对DILI可能导致严重的临床不良事件发生,欧洲药品管理局(EMEA)于2008年颁布了“Non-Clinical Guideline on Drug-Induced Hepatotoxicity”指导原则,美国FDA也于2009年颁布了“Drug-Induced Liver Injury:Premarketing Clinical Evaluation”指导原则,以帮助医药企在新药研发过程中全面深入地评估DILI的风险。然而,尽管现有的肝损伤生物标志物如丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)等可标识肝脏损伤或功能改变,但这些指标因缺乏特异性(其他脏器或组织损伤也可致其活性增加)及其与组织形态学数据的一致性较差导致其已不能满足及早更准确地评估DILI风险。针对这一情况,目前国际上多个组织如关键途径研究所(Critical Path Institute,C-Path)、预测安全性检测协会(Predictive Safety Testing Consortium,PSTC)、更快更安全的循证转化协会(Safer and Faster Evidence-based Translation,Safe-T) 、美国国家毒理学研究中心(National Center for Toxicological Research,NCTR)等正在进行药物肝毒性新生物标志物的筛选和验证。而国内却未见相关组织的成立,更无相关工作的报道。

国家上海新药安全评价研究中心(简称安评中心)在已有传统药物肝毒性生物标识研究应用的基础上,为了让国内外药物研发单位和制药企业能更早地发现并筛选出有潜在肝毒性的候选化合物,减少不必要的人力、财力以及时间的投入,先后在马璟主任主持的国家“十二五”重大专项(创新药物研究开发技术平台建设)和国家自然科学基金(miRNA-122在药物诱导肝损伤中的作用及其机制研究)以及常艳副主任主持的国家“十二五”重大专项(新药研究开发关键技术研究)的支持下,筛选并验证了一系列高灵敏度和高特异性新的药物肝毒性生物标志物。

在国家“十二五”重大专项以及国家自然科学基金的支持下,安评中心率先对目前国际上关注最多的微小RNA(miRNA)进行了筛选。在已发表的基础性研究文献的基础上,安评中心在GLP试验条件下,通过动物实验,同时结合大规模的芯片筛选,确定了验证靶标-miRNA-122,一种肝脏组织特异表达的miRNA。在后续的验证过程中,安评中心发现,在药物肝毒性模型中,miRNA-122的改变时间远远早于传统的药物肝毒性生物标志物,同时其改变程度也大于传统指标。另外,在肝脏组织发生病理学改变前,可出现miRNA-122的升高,同时,在组织学改变发生后的恢复过程中,升高的miRNA-122也会出现相应的下降,这预示着miRNA-122不仅仅是肝损伤的诊断指标,也是肝损伤的预测指标,而miRNA-122的下降则代表了肝损伤的恢复。miRNA-122的这些功能是传统的药物肝损伤生物标志物无法企及的。而miRNA-122的这些功能不仅对于临床前的药物肝毒性的早期筛选极为重要,同时也为其将来转化用于临床药物肝损伤的预测和诊断奠定了理论基础。

除了miRNA-122外,安评中心还对国内外关注较多的蛋白酶类生物标志物进行了筛选和研究。通过筛选,安评中心锁定了精氨酸酶(Arginase,ARG)和乳酸脱氢酶(Lactate dehydrogenase,GLDH)作为潜在的蛋白酶类药物肝毒性生物标志物。通过后续的验证研究发现,在药物肝损伤模型中,ARG和GLDH的改变幅度随着阳性药物给药剂量的升高而升高,其改变时间均早于传统生物标志物,同时这两个指标的改变与肝脏组织的病理学改变相关。由此可见,ARG和GLDH均适合用于新药早期肝毒性的筛选研究。

在上述验证研究的基础上,安评中心已经将miRNA-122、ARG以及GLDH用于多个新药的肝毒性评价,其中1个新药已经申报美国FDA。

基因的改变往往要早于其编码的或者其调控的蛋白的改变,这意味着当一些潜在的与药物肝损伤相关的蛋白发生改变时,一些基因的表达可能已经发生了明显的改变,这使得一些基因成为候选的药物肝损伤早期生物标志物成为可能。因此除了上述研究外,安评中心的药物肝毒性临床前评价研究团队在国家“十二五”和国家自然科学基金的支持下还对基因水平的生物标志物进行了筛选和研究。目前这些工作还在进行中,我们相信安评中心在不久的将来会筛选出灵敏性和特异性更高的基因水平的生物标识,为更好地服务于国内外医药企业打下更坚实的基础。

综上所述,在药物肝毒性新生物标志物研究和应用中,安评中心紧跟国际研究潮流,与时俱进,致力于从微小RNA到基因水平、再到蛋白质水平的全方位的药物肝毒性生物标志物的筛选、验证,可为药物研发单位和制药企业提供更加全面、稳定、可靠的药物肝毒性的早期筛选,同时也为推动国内相关学科领域的发展和药品审评机构新指导原则的颁布奠定基础。

 

  

免责声明: 本站资料及图片来源互联网文章,本网不承担任何由内容信息所引起的争议和法律责任。所有作品版权归原创作者所有,与本站立场无关,如用户分享不慎侵犯了您的权益,请联系我们告知,我们将做删除处理!