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强化创新能力建设,加快转型发展速度

——制剂中心二期工程建设解读

作者:王健   单位:制剂中心   时间:2013-07-22

随着新化学实体药物开发难度和风险的增大,新型药物制剂开发研究已经成为新药研发的重要部分和必要环节。在欧美等发达国家,新型药物制剂产品已在现有药物品种中占居较大比重,且成逐年升高的趋势,因为新型药物制剂不仅能提高药物的疗效,降低其毒副作用,方便患者用药,而且还能改善活性化学实体的生物药剂学性质,提高其成药性与安全性。同时,与新化学实体药物相比,新型药物制剂的研发周期短,风险相对较小。

我国虽然已成为世界制药大国和原料药生产基地,但新型药物制剂的开发和应用远落后于发达国家,一方面大量出口低附加值的原料药,把污染留在国内,同时又大量进口高附加值新型制剂,把利润留给了国外。因此,加大新型药物制剂开发力度,提高我国新型药物制剂创新能力和研发水平,是实现我国制药行业创新升级和转型发展的重要举措。

药物制剂国家工程研究中心(以下简称制剂中心)一直致力于新型药物制剂开发与产业化研究。经过十多年的建设与积累,创建了一系列国内领先的成熟的新型药物制剂开发与工程化研究技术平台,设计制造了多种新型药物制剂评价关键设备和生产线,成功地实现了近30种国内独家或首家新型药物制剂的产业化,不仅提高了我国制剂行业的整体研发能力和产业化装备水平,为我国新型药物制剂,尤其是缓控释制剂的技术创新和产业化发展作出了重要贡献,成为我国新型药物制剂产业化研究的引领者,也为我国人民提供了质优价廉的新型治疗药物,产生了重大的经济效益和社会效益。

随着我国口服缓控释制剂产业化技术的日趋成熟,新型注射剂、大分子药物制剂及多组份中药制剂的开发研究正逐步成为制剂中心的重点发展领域。制剂中心开发的一系列新型注射剂正进行临床前或临床研究,迫切需要在中试规模进行工艺验证和工艺改进;在大分子药物和多组份中药的分离纯化过程控制与给药系统研究中取得了重要进展,急需进行进一步发展和完善。

同时,由于历史原因,我国前期已上市的部分仿制制剂,尤其是缓控释制剂产品的注册标准不统一,部分产品质量与国外原研产品相比,存在明显的差异,在安全性和有效性方面存在着较多的问题,开展已上市口服缓控释制剂的释放度研究和质量评价是一项十分重要和紧迫的任务。

因此,制剂中心在上海市发改委的大力支持下,于2012年申请了国家发改委关于国家工程研究中心创新能力建设项目,并于2013年3月获得国家发改委立项批复(发改办高技[2013]706号),即制剂中心二期工程建设。该建设项目规划在继续完善现有技术平台的基础上,在一期建设获批用地范围内,新建综合实验楼1座,用于4个新建技术平台实验室及辅助设施的安置,包括新型注射剂中试技术平台、大分子药物分离纯化过程控制与给药系统技术平台、多组份中药分离纯化过程控制与新制剂技术平台以及口服缓控释制剂释放度研究与评价技术平台。

新型注射剂中试技术平台

新型注射剂为技术先进的新型给药系统中的一大类,不仅具有起效快、疗效确切、应用范围广等优点,还具有提高和延长药效、降低毒副作用、改善药物稳定性、实现靶向作用、改善患者用药顺应性等突出特点,在过去二十多年里受到国内外药物制剂研究人员的广泛关注。新型注射剂的剂型包括可生物降解微球、纳米脂质体、多囊脂质体、纳米乳、纳米粒、纳米混悬剂、载药脂肪乳、胶束、治疗性单抗注射剂、储库型控释注射剂、基因治疗药物注射剂、凝胶型注射剂等,而注射装置则有单剂量/多剂量无针头注射剂、粉末注射器、预灌封注射剂、基因枪等。

上述新型注射剂及给药装置的研制和产业化能力体现了一个国家制药工业中制剂工业的最高水平。然而,我国该技术研发水平与国外相比,存在着很大的差距,主要体现在以下几个方面:①新型注射剂特别是纳米制剂的基础研究不足,在机理、安全性等方面研究滞后;②制剂处方、制备工艺研究等方面创新性不足;③新型注射剂的评价方法及指标体系不完善,尚未建立规范的制备工艺和产品质量评价体系,导致产品质量不稳定;④新型注射剂所需的载体或辅料发展滞后,国外有许多载体材料或辅料已经应用于临床,而国内符合药用要求的载体材料却很少,从而也影响了产品开发和最终产品质量;⑤缺少成熟的中试和产业化设备,导致产业化水平不高。

我国新型注射剂研究技术成果产业化转化落后最关键原因,是缺乏有效的中试研究。实现新型注射剂科研成果的产业化,需要投入大量资金进行中试与规模化生产工艺研究、生产设备研制、生产线组建以及GMP认证,产业化研发周期长,需要投入的人力、财力特别大,风险高,因此国内制药企业的积极性不高。同时,实现新型注射剂的产业化,涉及到制剂、机械、微机和工程等综合技术力量,需要进行系统的工程化研究,是一项复杂的系统工程。

虽然目前国内已上市的新型注射剂产品数量很少,但申请新药注册的新型注射剂数量却很多,已申请进行临床研究的新型注射剂有数十种,再加上目前还处于临床前研究的项目,均需要通过中试规模进行验证。可见,国内对新型注射剂的中试市场需求是非常之大。

在过去近十年中,制剂中心在新型注射用辅料、可生物降解长效微球、纳米脂质体、多囊脂质体、载药脂肪乳、微乳及靶向制剂等新型注射剂研究领域走在全国的前列,取得了突破性进展。注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球已获批准生产;注射用丙泊酚脂肪乳和注射用紫杉醇纳米脂质体正申请生产批件;纳曲酮长效注射微球(缓释1个月)、注射用前列地尔纳米脂质体等制剂正进行临床研究;多种长效微球、载药脂肪乳、微乳及多囊脂质体项目正进行临床前研究,且已在实验室规模试制成功。

通过新型注射剂中试技术平台建设,设计和研制中试与产业化规模生产设备,改善和改进中试生产工艺,并且在符合GMP要求的环境中进行工艺验证,从而加快制剂中心在研新型注射剂的产业化进程。

大分子药物分离纯化过程控制与给药系统技术平台

大分子药物包括多肽、蛋白、核酸及疫苗等药物,主要通过生物技术获得。1997年全球第一个抗肿瘤单抗药物利妥昔单抗上市,开启了制药工业的新时代。近年来,大分子药物在临床上的应用越来越广泛,在重大疾病治疗中发挥着越来越重要的作用。截止到2011年,该类药物产生了5个销售额超过50亿美元的“重磅炸弹”。

我国在数年前已开始重视生物技术产业的发展,并将其列为中国七大战略性新兴产业之一。近年来,生物技术制药产业发展如火如荼,行业收入及利润迅速增长。在2005~2011年间,我国生物技术制药行业主营业务收入和利润总额复合增长率分别达到30%和33%,大幅超过行业平均水平。

尽管如此,我国生物技术大分子药物市场主要被进口产品占领,国产品种在有效性和安全性方面大多不如进口制剂,关键原因之一在于分离纯化技术落后。大分子药物的分离纯化是一项极其重要而又非常复杂的工作,分离纯化的效率和质量直接关系到最终产品的质量,而且分离纯化过程的费用占到整个工业化生产成本的60%至90%。更为重要的是,现有的产业化分离纯化技术没有采用系统的在线过程控制技术,难以对纯化过程和产品质量进行有效的实时监控,难以保证产品质量重现性。

同时,由于生物大分子药物与传统小分子药物有着完全不同的理化特性及生物学特性,这类药物的制剂技术和给药系统的开发也面临较大的挑战。①大分子药物分析手段迥异,需要建立基于活性或效价的专属性强的体内外分析方法;②大分子药物脂溶性差,稳定性差,不易透过生物膜,生物半衰期短,口服生物利用度低,通常只能通过注射途径给药,而频繁的注射给药会给患者造成局部刺激、过敏等问题,降低了患者用药的顺应性,因此需要开发长效注射给药制剂或非注射给药系统,以提高治疗效果,降低毒副作用,改善患者顺应性;③传统的小分子药物给药系统制备技术通常不适于大分子药物,如常规的口服制剂技术在生物大分子药物领域几乎不能应用;对于长效注射、透皮、透黏膜等给药途径,适用于小分子药物的制剂制备技术也很难应用于大分子药物;而且制备过程可能会造成大分子药物失活;④大分子药物给药系统开发周期长、耗资大、风险高,企业积极性不高。

建设大分子药物分离纯化过程控制系统,对大分子药物分离纯化过程进行在线监控,不仅有利于提高分离纯化效率,对于提高产品质量、实现分离纯化的自动化控制和产业化均具有重要意义。在此基础上,进行大分子药物给药系统的开发,包括长效注射给药系统、鼻黏膜给药系统、肠溶制剂等。

多组份中药分离纯化过程控制与新制剂技术平台

中药是中华民族在与疾病作斗争的过程中积累的宝贵文化遗产,是人类文明发展过程中的一颗璀璨明珠,至今仍在疾病预防与治疗中发挥着重要作用,在医药制造行业中占居着重要地位。

但是,中药制药产业化技术明显落后于化学药,主要表现在:①中药有效成分或有效部位分离纯化手段落后,新技术使用率和工程化程度低;②质量控制指标和评价体系不完善,产品质量难以得到保障;③基础研究不深,体内过程和作用机理不明确;④给药系统研究落后,剂型主要以颗粒剂、片剂、胶囊、口服液等为主;⑤除了中药材和初提物,中药市场基本限于国内。

中药制药工业落后的主要原因也在于分离纯化产业化技术落后。多组份是中药的一大特征,但现有的产业化分离纯化过程常采用某种单一成分作为质控指标进行分离纯化工艺的筛选,未能对纯化过程进行有效监控,常导致纯化效率低,重现性差,产品质量不稳定,因为单一成分通常不能反映中药多组分和多靶点综合作用的特点,不能反映多组份中药的内在品质。

建立多组份中药有效成分分离纯化过程控制系统,在分离纯化过程进中对每种有效成分进行精细的在线监控,不仅能提高纯化过程的效率,确保产品质量的一致性,也有利于实现分离纯化过程的工程化和自动化,这是提高中药品质和质量的重要手段,也是中药现代化建设的重要内容之一。

在上述分离纯化过程控制的基础上,利用现代制剂技术进行降血脂和降血糖中药新制剂开发研究,促进我国新型中药制剂的产业化发展。

口服缓控释制剂释放度研究及评价技术平台

口服缓控释制剂具有提高疗效、降低毒副作用、提高患者用药顺应性等优点,在临床上得到越来越广泛的应用。目前,我国基本药物中即涵盖了相当一部分缓控释制剂品种。

但是,由于历史原因,我国前期已上市缓控释制剂中相当一部分品种的研发基础薄弱,注册标准中的释放度检查方法较为混乱,相同规格和释药机理的同一品种,有些质量标准多达数十种,难以实现反映体内吸收和控制产品质量一致性要求,产品质量鱼目混珠,疗效和安全性存在问题,而现有的研发资料不足以支撑制订科学合理的国家标准,成为《中国药典》收载缓控释制剂品种的瓶颈。

因此,《国家药品安全“十二五”规划》明确要求进行仿制药质量一致性评价。重点针对国内用量大、已纳入基本药物的已上市大品种制剂,尤其是缓控释制剂,采用与原研产品相比较、体外释放与体内吸收相结合的研究方法,进行科学的释放度研究与评价,在此基础上制订相同品种的统一国家标准,并收载入《中国药典》,这是一项意义重大且迫在眉睫的工作。

通过质量一致性评价,实现口服缓控释制剂统一的国家标准,不仅能促使企业改进处方和生产工艺,提高产品质量,实现我国新型药物制剂产品从“有”到“优”的转变,推动医药产业结构优化调整,促进我国医药产业健康发展,更为重要的是,能够提高广大人民群众对国产药品的信心,具有重要的社会意义。

通过上述创新能力建设,将进一步拓展制剂中心的技术创新和产业化研究领域,进一步提升产品创新和技术服务的能力,加快新型药物制剂工程化和产业化研究步伐,完善有利于技术创新和成果转化的产学研合作机制,搭建产业与科研之间的桥梁,促进科研成果向现实生产力转化,加速产业技术进步。这不仅是制剂中心自身发展的需要,也将为我国制药企业及制剂研发机构提供新型药物制剂产业化技术支撑和技术服务,为我国药物制剂行业的产业化技术进步,乃至整个制药行业的创新升级和转型发展做出新的贡献。 

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