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一生情系甾体化学合成事业

作者:翁志洁   单位:原化学制药部职工   时间:2018-09-05

在我的人生中,姑妈翁菊英是对我影响最大的人之一,正是她对化学事业的执着与热爱,影响着我也走向了化学药物研究的道路,并和她一起在医工院成为了同事。

我的姑妈是一个脾气倔强、个性要强的人。也许是因为从小父母就过世得早,人们常说“穷人的孩子早当家” ,她从小在教会学校长大,人聪明、功课学得好,受到老师和同学的喜爱,高中毕业后顺利考入东北药学院(现在的沈阳药科大学)制药系有机合成专业。

1956年9月姑妈从东北药学院毕业,分配到上海制药三厂技术科从事检验工作,1957年2月又调往上海医工院合成室,一直到1988年退休。可以说,姑妈的一生是与上海医工院紧紧联系在一起的,在30多年的科研实践中一直从事有机甾体合成化学研究工作,每当她和我聊起过去的往事,总是感触颇深。

起步阶段,老师的言传身教非常重要。1957年姑妈进入医工院合成药物研究室。那时候,合成研究室人才济济,雷兴翰、张鹏翮、王其灼、孔庆春等一批业界专家在行业内享有很高的知名度,对于年轻科研人员来说,也是受益匪浅。她最开始在黄鸣龙先生实验室工作,学习了如何从猪胆汁中合成黄体酮的方法,既学到了基本的立体化学,也掌握一些半微量操作,为后来从事半合成甾体产物研究打下了较好的基础。1958年前,国内甾体药物基本上是一片空白,很多资源没有得到很好的利用。姑妈在张鹏翮先生的指导下,学习从植物黄山药中提取皂苷元,收率比文献高10倍,荣获“十倍之功”集体奖状。后来,她又陆续参加了数个激素产品格式反应工作,综合利用我国天然资源,如皂素、胆汁等,提取出大量激素产品原料,从无到有,既填补了国家空白、培养了在这个领域的技术力量,而且在研究中分离比较设计的副产品,通过层析、光谱、红外、紫外等方法,合成出不少甾体新化合物。

师傅领进门,个人的悟性和执着必不可少。年轻时候的姑妈,怀着对化学合成专业的热爱,处处透着股不服输的劲儿,很快成为独当一面的科研骨干。1960年代,她参考一篇瑞士文献,设计采用重氮甲烷引入C16-αCH3路线生产地塞米松,顺利转让给上海第十二制药厂。后来又参与防治早产药物β2-受体激动剂利托君的研制,为武进药厂完成了从设计实验路线,到小试-放大,直至移交的全部工作。她通过多次探索,改变反应条件,采有薄层析追踪反应情况,使质量达到美国药典规定,收率比美国专利高一倍,从43%提高到90%,该项目在1987年12月在常州地区通过工艺鉴定。

实践出真知,成绩来之不易,也倍感骄傲。30多年的科研实践使姑妈深刻感受到,科研工作只有与生产实践相结合,以结果为导向,才能真正实现创新发展。回望一生的科研成就,有几个品种的研发总是让姑妈引以为傲。

副肾皮质激素研究。在可的松乙酸酯研制中,姑妈负责普氏氧化和上脱溴工艺改进工作,第一步通过氧化反应改变溶剂和铬酐用量后,收率提高到80%,当脱溴过程中出现高熔点问题时,他们在第二步用醋酸调节Raney-Ni的活性,成功解决了质量问题。此二步改进后,顺利获得产品,后转让上海市第十二制药厂生产,“醋酸可的松七步生产法”获得国家发明奖。在氢化可的松的研究中,对从事其中霉菌氧化后加eip-α利用制备可的松和氢化可的松上21-乙酰化两步,用苏联方法加入醋酸钡使乙酰化收率提高,稳定了工艺,获得全国科技大会成果奖。

孕激素研究。1963年,姑妈参与了炔诺酮研制工作。当时因中式氯醇化需要用大量乙醚,同时存在各步收率低、成本高的问题,因此炔诺酮工艺改进被列入国家攻关项目。姑妈负责氯醇化割乙醚及环合提高效率二步反应,经探索,先找到低温(-11°C)丙酮代乙醚工艺过关,收率从45%提高到55%,操作简便,也为后来生产上使用丙酮-干冰致冷剂(-68°C)创造条件。在环合反应中,加入吡啶为激发剂,收率为77%的国际水平。后在工厂进行实验时发现环合是游离基反应,加入吡啶可诱发质子使收率从77%提高到94%,同时质量也较好,这两步反应为炔诺酮总收率大幅提升降低成本起到了决定性的作用,1965年获得国家科技大会成果奖。

避孕药研究。双炔失碳酯(又名53号探亲避孕药)的研究始于1973年,将原工艺路线由九步优化为七步,采用气-固两相反应加入催化剂丙酮,使乙炔气直接和固体的KOH粉末发生反应,该产品是国内首创产品,前后经过近十年研究,共获得临床试制样品近万例,后来转让给上海市第十九制药厂,并获得全国科技大会一等奖,为院里争得了荣誉。后又研制甾体激素放免药盒,此项目为WHO资助的全国大协作攻关项目,姑妈先后负责合成12个化合物,其中4个标准品质量达到世界先进水平。对应4个脱氢物参考中外文献,有的合成法行不通,采用生物法芳香化获得产物,四个抗原的结合率均较满意,1987年12月在卫生部的领导下,邀请中外专家评审,四个药盒顺利通过鉴定,与会中外专家对合成工作一致认可,并给予高度赞扬,有位专家向姑妈竖起大拇指说,“中国人了不起!”该项目不仅填补国内空白,而且出口第三世界国家,为国家增加了外汇收入。

如今姑妈已经86岁了,但她的思维依然敏捷,记忆依旧清晰。她常对我说,人在一生的成长过程中,很多的成绩都是在30至40岁的年纪取得的。那是最有理想、最有干劲、也是最能干事的年龄,千万要珍惜青春好时光,大胆试、大胆闯,莫负韶华!

上海医工院是我们两代人成长过的地方,在这片土地上,我们都曾经挥洒过青春和汗水,对它怀有深深的感情,衷心祝愿上海医工院的未来能蒸蒸日上、兴旺发达,也祝我的姑妈身体健康、晚年幸福!

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