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业精于勤、胜于专

——张福利团队科研创新再上新台阶纪实

作者:医工总院   单位:医工总院   时间:2018-06-06

张福利近二十年的科研心得:一、医药工艺创新研究要面向国家医药行业升级发展的重大需要,不仅仅是在狭隘的特定技术领域里跟踪追随;二、研究工作要聚焦于技术创新,让企业在尽可能短的时间里获得经济收益,进而让整个行业获得技术提升;三、重要领域的突破和重大项目的成功需要长期、不间断的人力、物力的投入,没有全身心的付出不可能有回报。

 重大产品工艺改进和解决环境污染难题始终是张福利团队的主攻方向

张福利团队的研究项目包括抗流感病毒药金刚乙胺、高血压治疗药物奥美沙坦、抗多药耐药结核菌药物利奈唑胺、治疗老年痴呆的药物美金刚和利伐斯的明等品种的避专利路线,其中所开发的原料药的成本和质量均优于进口对照品,金刚乙胺在浙江普洛康裕制药股份有限公司生产多年,为企业带来良好利润。

张福利团队一直将“重大产品工艺改进和解决环境污染问题”列为重点研究方向之一。例如针对至今治疗血吸虫感染最有效的药物吡喹酮开展研究,采用未见文献报道的新路线,成功摒弃高压氢化、剧毒品氰化钾的使用,解决原工艺中废酸及氮磷废料排放的环保问题,而且使原材料成本降低一半,达到国际领先水平。目前,合作企业年产已达50吨的规模,并成为世界卫生组织定点采购的对象。

张福利团队近年来完成多个药物品种的工艺研究和产业化攻关,取得突出成绩:承担“重大新药创制”重大专项、国家科技部和上海市科委项目7项;负责50余项横向课题的研制开发,获新药证书4本;在国内外期刊发表论文80余篇(SCI论文10余篇),参与编写专著1部,申请发明专利100余项(已授权50余项)。

针对多药耐药问题,张福利团队重点研发多个系列药物,包括化学全合成的抗耐药结核杆菌药物(利奈唑胺、环丝氨酸、乙胺丁醇、贝达喹啉),抗病毒药(泰诺福韦、伯赛匹韦、特拉匹韦);拓展研发一系列半合成药物,包括抗深部真菌感染药物(卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净),抗耐药菌药物(共杀菌素、瑞他妙林)等。同时,建立起一系列关键技术平台,形成具有自主知识产权的创新成果,该领域多个产品已处于新药注册阶段。

张福利团队与国药集团国瑞药业紧密合作,研发了瑞加德松、替诺福韦酯、利伐沙班等6个通用名药物品种,还针对国瑞药业在产品种依达那奉、氨磷汀、倍他司汀等产品开展二次工艺开发,如依达那奉项目,从合成工艺、产品纯化、晶型研究和辅料相容性入手,彻底解决生产工艺、产品质量稳定性的问题,为企业创造较大利润。因此,获得国药集团科技进步二等奖。

张福利团队自主研发的1.1类抗心律失常新药SIPI-2011为“国家重大新药创制”十一五和十二五重点资助项目。最近,该项目列入“国家重大新药创制”“十三五”定点委托项目。

通过制药工业技术升级与产品升级换代,在实现我国从制药大国到制药强国的过程中,起到引领和带动作用,这成为张福利团队科研攻关的首要目标。在推动团队自身做强做优的同时,张福利团队不遗余力地服务于整个制药行业。从2015年开始,团队每年举办全国性的“制药工艺论坛”,旨在为行业提供一个优质的交流平台,让我国制药工业的技术人员和企业创造一个促进沟通、加深学习的机会,有利于我国制药行业的全面发展,最终实现我国医药产业的转型升级。历届“制药工艺论坛”参加人数众多,在行业内引起广泛关注。

张福利团队重视培养各类制药行业相关的高层次人才。近年来,团队培养硕士、博士30余人,大部分学生毕业后均工作在制药行业的科研一线。同时,团队在与国内各企业合作中,通过与企业研发组织的交流,为企业培养了一批科研骨干团队和人才,赢得良好口碑。

在我国“中国制造2025”战略指导下,张福利团队立足我国转变经济发展方式的实际需要,围绕创新驱动、智能转型、强化基础、绿色发展、人才为本等关键环节,搭建多功能、多学科、多领域的综合药物产业化研发平台,为我国制药工业转型升级并最终实现绿色制药发挥积极作用。

技术从实验室迅速走向产业化,成为张福利团队的科研路径

张福利团队与浙江海正药业、国药集团国瑞药业、青岛黄海药业、国药集团工业公司等国内知名企业建立合作联系,共同组建多个产业化联合实验室(联合研究中心)。近5年来,团队与企业开展各层面的合作,获得技术转让经费累计四千余万元。正是依靠这样密切的科研团队和企业的合作体系,他们的项目始终保持极高的针对性,任何创新技术在开始阶段就能获得产业一线的反馈,并成为从实验室迅速走向企业的技术转化示范。

“我们掌握医药科研的工具和路径,了解医药行业产业化方面的需求,同时,经过长期的合作交往,企业对我们的信赖度非常高,他们很愿意与我们分享他们生产过程中的成功和挫折。这成为我们确定科研着力点的良好机会,保证我们所开展的任何科研活动都始终围绕企业的生产。”多年的科研实践让张福利深深体会到,作为服务于医药产业化技术提升的科研工作者,必须了解工程实际,与企业亲密协作,擅长把理论常识与工程实际联合起来,从而整体性地为企业解决生产中的各种难题。面对接踵而来的各种奖项,张福利关注更多的是项目的技术难度和在企业生产线上的运用状况,他希望这些成果能在行业提升中发挥更大作用,能敲开前人未曾涉足的门。

张福利说:“面对我国医药企业落后的现状,面对企业对压减生产成本、节能减排的新要求,作为医药科研工作者,我们感到身上的担子非常重大,我们有责任始终瞄准医药发展的科技前沿,以更强的创新力为我国的医药科研作出更大的贡献。”

张福利团队的产业化项目显示了其科研目标的关键技术导向、企业产业升级导向、低污染低能耗导向

张福利团队在吡喹酮项目上推动国内医药化工企业技术升级,显现出新技术在节能减排、绿色生产领域中的社会、经济效益,在行业中起到突出的释放作用。

全球有6亿人受到血吸虫病的威胁,患者达到2亿之巨。在我国,华支睾吸虫病主要分布于两广和东北三省等地,全国感染人数达1200万。吡喹酮因其高效、低毒、口服方便等特点,一直被当做治疗血吸虫病、华支睾吸虫病等多种吸虫病的首选药物,它也广泛用作动物、家禽等抗寄生虫治疗。中国是吡喹酮的主要生产国,国内生产企业主要有南京制药厂、浙江海正药业等,国内全年产能约300吨。国内外企业一直采用德国拜耳公司的工艺生产吡喹酮。但是,该工艺用到剧毒的氰化物和高压加氢操作,给工业生产带来诸多安全隐患,同时,含氮磷废液排放量大,环保治理费用高。国内许多生产企业面临很大的环保压力和生产线被关停的风险。因此,为了构建高效、清洁、低碳、循环的绿色制造体系,实现生态工业和社会的可持续发展,开发新一代绿色高效的吡喹酮生产工艺成为制药企业的迫切需要。新路线的开发将形成具有自主知识产权、处于国际先进水平的原料药生产专有技术,解决当前制药企业生产工艺落后、安全环保隐患较大、资源消耗大等问题,从源头上摆脱传统的粗放型增长方式和相对落后的技术状况,实现资源综合利用和绿色生产目标,增强产品国际市场竞争力,对我国吡喹酮原料药生产与出口具有重要的现实意义。项目内容包括:吡喹酮新路线工艺条件优化研究、中试工艺验证及优化、吡喹酮生产车间建设、吡喹酮试生产及生产。

该技术路线从根本上解决了德国拜耳公司工艺路线存在的四个问题:一是使用非绿色原料剧毒氰化钾;二是采用高压高温等高能耗反应条件;三是大量磷酸废液等污染物的排放;四是起始原料昂贵,不易得。吡喹酮合成新工艺的优点是:原料价廉易得,无需使用剧毒氰化钾和高压加氢操作,生产更加安全,避免了大量氮磷废液的排放,使得工艺更加绿色环保,操作工序和能源消耗极大地减少。该创新工具有自主知识产权,达到国际先进水平,目前已经申请专利保护。该工艺在海正药业实现产业化,年产规模达到50吨。

经过合成工艺的优化与质量的系统研究,依达拉奉的工艺优化与产品质量提升项目于2013年12月向中国食药监局提交申报资料,于2014年8月获得批件,2014年9月实现产业化生产。

本项目在工艺技术上有较大突破,经济成果显著。原料药反应时间由原来的13小时缩短到1小时内,大幅度节省生产时间。酸水的用量减少到原来工艺的1%,大幅度减少了废酸的产生。原料药总收率由51%提高到85%,原材料成本降低40%,直接为生产企业每年节约110多万元。在设备条件相同的条件下,通过工艺优化,原需要6个月以上完成的年生产任务,技改后只需一个月即可完成,一年为生产企业节约近千万元。

该工艺优化项目对产品质量进行了系统研究,合成并研究分析了原料药和制剂中全部5个杂质。产品纯度达到ICH标准(单杂<0.1%,总杂<0.2%)。原料药和制剂质量高于日本三菱制药公司的原研产品。

本项目开发的新工艺与发现的新晶型分别申请了中国发明专利并获得授权,在2015年8月荣获中国国药集团“科技成果二等奖”和安徽省专利优秀奖。

张福利团队与迪沙药业集团在“坎地沙坦酯原料与制剂关键技术体系构建及产业化”课题攻关中,他带领团队成员开发了高选择性烷基化、酯化叠缩合成技术和高选择性催化还原新技术,构建了坎地沙坦酯安全、绿色合成技术体系,实现高品质、低成本、规模化生产,项目转化成果“迪之雅”质量稳定可靠、降压持续平稳,累计直接或间接为患者节约用药成本百亿元,社会经济效益十分显著。该项目荣获2017年度国家科技进步二等奖(排名第三)。

科研工作永远犒赏有雄心、有初心、有恒心的人

为了进一步提高科研创新力在行业中的影响,张福利团队制定了长期的科研目标:打通药物实验室研究和产业化之间的技术壁垒,协同药物产业化合成工艺研究、催化(包括酶转化)、产业化在线分析、药物固态化学研究、药物分离纯化、质量研究和质量标准制定、药物产业化装备及材料研究、三废治理等全产业链研究,提高药物研发项目(创新药物、仿制药、在线品种的工艺优化)的开发效率。为了使科研成果转化更好地贴近实践,他们紧紧围绕三个面向,即面向世界科技前沿,面向经济主战场,面向国家重大需求,规划自身的科研方向和聚焦点。他们把引领我国制药工业技术创新与进步,推动我国从制药大国升级为制药强国作为自身的发展使命。

2018年张福利团队的工作计划是:一、在中心内部实现公司化运作;二、开展MAH试点,确定品种包括布托啡诺(国瑞,总院,上海医工院三方)、左旋吡喹酮;三、促进中心在标准和资质上成为“国家技术创新中心”。

团队创新力的提升需要全面、系统、科学地做出平台建设的规划。这需要规划者深刻了解和把握行业发展态势、自身提升空间和资源配合条件。中心在未来一段时期内将重点发展以下五个技术平台:一是酶转化平台;二是精馏平台;三是结晶平台;四是制备色谱平台;五是连续流微反应平台。

为什么要选择发展这些技术平台?中心当前具备什么基础条件?发展前景如何?对这些问题的解答体现了中心运筹人张福利清晰的工作思路和优异的技术布局能力。

首先,制药过程是一个系统工程,主要由化学反应和分离纯化两个部分组成。化学反应可分为传统化学和现代化学的化学反应。在传统化学方面,随着分析技术的突飞猛进,对反应过程和机理有了更加清晰的认识,工艺条件优化方向更加明确。对分子结构与反应活性的关系的把握,结合分子的管谱学数据,可以实现半定量化学。量热仪对反应热的精确计量,让科研人员对反应进程有了清晰的认识,从而科学地评估反应的安全性,并指导企业放大生产。在现代化学(催化)方面,生物体内的化学反应绝大部分靠酶催化,这成为今后化学研究的重要方向。由于药物大部分是生物药,手性催化剂的研究和应用成为重要分支。另一个重要分支就是酶转化反应,酶转化反应发展至今,已成为一项非常热门的学科,并取得长足进展,很多药物研发和生产的关键步骤都引入了酶转化技术。这就是酶转化平台成为张福利团队的重要技术平台之一的重要原因,酶转化技术所具有的污染少(水作溶剂)、选择性高、发展前景广的特点成为平台建设的强大动力。

其次是分离纯化。传统的分离手段是根据物质的理化性质进行分离,按照气、固、液三相来分类,有两项技术具有普遍的实用意义,一是分馏,又称“精馏”。减压分馏、分子蒸馏和水汽蒸馏是在此基础上衍生出来的非常实用的分离技术,对于不能采用结晶的液体分离特别适用。二是结晶。结晶是一种非常好的分离纯化手段,绝大部分药物活性成分都需要经过结晶分离。由于对手性药物的制备需求,药物制剂,特别是口服固体制剂,对药物活性成分的晶型和粒径,在生物利用度、释放速度等方面有相关要求,所以,结晶学的作用越来越突出,已经成为一门独立学科。因此,中心有必要在已有的技术基础上发展精馏平台和结晶平台。

其三,现代分离技术是基于分子的性质,比如分子的体积大小、分子极性、分子结构中的官能团、分子带有电荷等,在分子水平上进行分离,主要包括色谱填料(又称分离介质)、表层过滤和膜分离技术。其中,色谱填料包括分析型的HPLC、GC、制备型中压色谱柱,而生产型的色谱填料在药物生产中逐渐推广。中心针对重要性愈益重要的色谱领域,建立起制备色谱平台,并将有关工艺技术用于高附加值药物的研发和生产以及药物有关物质的高效制备分离。

其四,广义的制药工艺还包括装备,因此,装备的改进和提升也是制药过程中不可或缺的一部分。中心建立的精馏平台和制备色谱平台是分离纯化的技术平台,而连续流微反应平台是化学反应的技术平台,其基础是流体化学,主要设备是微通道或者管式反应器。连续流微反应的特点是反应快、反应体积大、物料能量易积累、危险性大,因此改为管式反应后,可以消除能量的聚集。另外,对于瞬间反应,可以按照需要,及时移除产物,有效控制副反应的发生。采用连续流微反应平台的有关技术,旨在实现安全、可控、高效的连续生产。

张福利团队着力建设、发展的五大技术平台都是制药过程中必不可少的,而且能够切实解决目前企业生产中的关键难题,完全符合国家倡导的“绿色化学”的创新理念,具有广阔的发展空间。

张福利团队的日益壮大离不开全局性的发展眼光和科学的统筹规划

张福利努力想把自己的团队建设成为符合国家产业政策和行业发展要求的科技创新中心,而要实现这样的目标,就必须把自身的学科建设提上议事日程。目前,根据已有的技术积累,他们准备在以下三方面推进工作:

一是在原料药方面。原料药的研发始终是中心的科研基础,中心将进一步强化科研开发能力,提高技术积累水平,做专做精已有的技术手段,争取成为国内一流的原料药研发机构。

二是在制剂方面。随着仿制药一致性评价工作的铺开,制剂领域所占的比重越来越大。如果药物研发中心仅仅局限于原料药的开发,显然无法满足未来更高层次的行业竞争,因此,中心大力引进人才,加速组建制剂团队,争取在仿制药研发的激烈竞争中抓紧布局。

三是在分析方面。目前,仿制药一致性评价工作将分析领域推上了至关重要的位置,无论是原料药,还是制剂,都离不开强大的分析团队的支持。因此,中心加快引进分析学科的高端人才,优化分析团队的研发攻坚能力,有效提高中心在仿制药研发方面的技术水准。

在总结自己的团队为什么能够取得行业领先地位的秘诀时,张福利说:“要始终保有初心。科学研究必需服务国家重大需求,满足基层企业的一线需求。医药科研存在显著的应用特色,要取得长足提升,必须面向国家经济建设的重大需求,在行业主流和企业一线找科研突破口,我的事业都是在工厂车间里成就的。在这个过程中,我的研究既要体现学术高度,重视原创性,又要接地气,关照生产实际,永远谋求在效益上比他人领先一步。”

张福利认为,科研工作者不能太功利,“兴许坚守‘正人固穷’的主意,可能更加有利于深入的研讨和大成果的构成。首先,把经济好处看淡一些,把焦点聚集在技术创新上,这样会博得行业的尊敬,也使自己的研究高于他人,最终引领行业发展。”他把“坐冷板凳”视为科研工作者的基本功,坚持“少一分急功近利,多一分脚踏实地,坚定不移并乐此不疲,是必要的。”

如今,张福利和他的团队声誉日隆,但是,他们仍然感到时不我待。“我愿意始终做一名不知疲倦、饱尝艰辛的攀登者,不断用累累成果为祖国发展作出奉献。这就是我的最大理想。”张福利说。

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