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十年磨砺 远景可期

——药物制剂国家工程研究中心近十年发展巡礼

作者:王健、王浩、侯惠民   单位:制剂中心   时间:2017-09-15

1995年创建的药物制剂国家工程研究中心(以下简称制剂中心),在第一个十年里率先在国内建立了多个新型制剂技术平台,包括激光打孔渗透泵控释片、缓释微粒、缓释混悬剂、生物黏附制剂、经皮给药制剂、长效注射微球、注射用脂质体等,并设计制造了相应的设备和生产线,推动了我国药剂事业的发展。

近十年,制剂中心负责承担了国家“十一五”和“十二五”重大新药创制科技重大专项制剂技术平台建设任务,承担了“十二五”新型药用辅料关键技术项目与新制剂产业化关键技术项目,参与了“十二五”小核酸研究项目,并作为核心成员参与创建了教育部第一批2011协同创新中心“长三角绿色制药协同创新中心”,在拓展和发展原有平台技术的基础上,又创建了一些新技术平台。

新制剂技术平台建设

一、口溶膜剂技术

制剂中心在早期膜剂技术的基础上,建立了新型口腔速释膜剂开发与工程化研究技术平台,采用新型成膜材料、掩味矫味技术、制备工艺及包装材料,开发了多种口溶膜剂产品,并已获得多个临床批件,包括马来酸阿塞那平舌下膜、阿立哌唑口溶膜、利培酮口溶膜等。其中,马来酸阿塞那平舌下膜为国际首创,其放入舌下后即黏附于给药部位不易吐出,也不易吞服,两分钟内即可全部溶化,药物经舌下黏膜快速吸收,非常适合精神病患者给药。制剂中心开发的马来酸阿塞那平舌下膜生产工艺简单、成本低,且无需特殊包装,稳定性也更好。

除普通膜剂产品外,制剂中心还设计了一系列具有自主知识产权的新颖膜剂,包括复合膜、泡沫状膜、热熔挤出膜等。其中,复合膜为两种或多种膜的组合,制备时同时涂布两条或两条以上含药膜带,可降低复方制剂中不同成分间的相互作用,使研发简化;还可以呈现双色或多色膜,增加产品的美感,特别是儿童易于接受,提高服药的兴趣。

二、经鼻给药制剂技术

1.小分子药物

经鼻给药可避免药物在胃肠道破坏和肝脏首过效应,药物吸收快,起效迅速,适用于需要发挥速效的药物;也可将药物直接递送到脑部,避开血脑屏障,经鼻-脑通路快速到达脑部,用于癫痫、帕金森、抑郁症等脑部疾病的治疗。

近年来,制剂中心建立了经鼻给药技术平台,开发经鼻给药制剂产品,除用于局部疾病治疗外,主要用于需要快速吸收、快速起效的药物给药以及脑部给药。例如具有自主知识产权的酮咯酸氨丁三醇鼻喷雾剂[8],用于中度至重度疼痛,可替代阿片类止痛,便捷给药,止痛迅速。将劳拉西泮制成滴鼻剂,药物吸收快,作用迅速,并且给药方便,无需专业医护人员,适于紧急状况下(如院外癫痫发作时)快速给药。正在研发的多奈哌齐鼻喷雾剂,可经鼻吸收入脑,作用于脑部海马区,小鼠药动学研究结果表明,鼻喷雾给药后脑部药物浓度为相同剂量口服给药的数倍。

2.大分子药物

经鼻给药是大分子药物非注射给药最有应用前景的给药途径之一。重组人睫状神经营养因子(rhCNTF)是一种分子量约为22 kD的重组蛋白,具有明确的减肥作用,但国外临床研究发现长期注射给药可诱发产生抗体,药效不能持续。将rhCNTF开发成经鼻给药制剂,经大鼠肥胖模型验证,鼻腔给药组较皮下注射给药组疗效更佳,长期给药无体重反弹,给药剂量可降低,现已申请PCT专利。

重组人生长激素(rhGH)主要用于儿童生长激素缺乏症(GHD)的治疗,需每天注射给药,疗程长达3个月至3年,依从性低。

小分子干扰核糖核酸(siRNA)在基因治疗中的作用日益受到关注,在肿瘤、流感、肝炎等疾病治疗领域具有重要价值。

对于一些疫苗类药物,黏膜给药可同时产生体液免疫和黏膜免疫,获得比注射给药更好的免疫效果。NPERC研制的经鼻免疫灭活流感疫苗是新型的流感疫苗,有望开发成为新一代经鼻免疫流感疫苗。

三、智能型吸入给药技术

吸入制剂已在临床得到广泛应用,是治疗哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的首选给药途径,上市制剂产品主要包括吸入气雾剂、吸入粉雾剂、吸入喷雾剂(Inhalation spray)以及供雾化器用的溶液或混悬液。近年来,随着我国人口老龄化进程加快和大气污染加剧,呼吸系统疾病发病率显著升高,主要包括哮喘、COPD、呼吸道与肺部感染、肺纤维化等。然而,目前我国的吸入制剂产品市场主要被外国公司产品垄断,国产吸入制剂仅占很小份额。要赢得与外国公司产品的竞争,就必须进行剂型和给药装置的创新。

制剂中心设计了一种新型呼吸启动型超声雾化吸入给药装置,患者正常呼吸的吸气过程即可启动雾化,而呼气时则不雾化,因而可大幅提高药物的呼吸道递送效率。同时,该装置体积小,可随身携带,使用方便,无需患者用力吸气,也不需要患者吸气与启动雾化的协调,特别适合老人和儿童患者用药。

 四、微针给药技术

微针是基于微细加工技术制成的长度为数百微米的实心或空心针阵列,作为微侵入性给药装置,通过刺破皮肤角质层打开药物扩散通道,使正常情况下难以透过皮肤的药物实现经皮吸收,因而兼具皮下注射和经皮给药特性。

制剂中心建立了微针给药技术平台,主要进行生物技术大分子药物的给药系统研究。

五、现代中药给药系统

制剂中心建立了现代中药给药系统平台,利用规范的药理药效模型、科学的分离纯化技术及先进的制剂技术开发新型中药制剂。

 已有技术平台的拓展和完善

一、口服缓控释技术

口服给药是最方便、最易接受、最广泛应用的给药途径,而口服缓控释制剂具有提高药效、降低毒副作用、方便患者用药等特点,制剂中心在过去十年里进一步完善了口服缓控释制剂技术平台,开发了一系列口服缓/控释制剂产品,包括缓释片、缓释胶囊、缓释干混悬、双相控释胶囊、渗透泵控释片等,均获得了临床批件。采用挤出-滚圆-气流包衣技术,开发了富马酸喹硫平缓释胶囊,该制剂与原研制剂一致。

鉴于渗透泵控释技术是目前控制药物释放效果较好的口服释药技术,开发了一系列复方渗透泵控释制剂产品,包括盐酸二甲双胍控释片、复方盐酸二甲双胍吡格列酮控释片、复方盐酸二甲双胍沙格列汀控释片、复方盐酸二甲双胍格列美脲控释片等。

二、经皮给药技术

制剂中心创建的经皮给药技术平台,先后开发了聚合物基质型、药物贮库型、含药压敏胶一体型等透皮贴剂及透皮凝胶剂,建立了吸收促进剂促渗、离子电渗、电致孔、微针等经皮给药技术,开发了一系列经皮给药制剂产品,包括硝酸甘油贴片、酮洛芬贴片、妥洛特罗贴片、川芎嗪贴片、睾酮贴片、盐酸奥昔布宁贴片、多奈哌齐贴片、盐酸格拉司琼贴片、复方孕二烯酮贴片、盐酸奥昔布宁透皮凝胶等。

三、新型注射给药技术

1.可生物降解长效注射微球

以PLGA为药物载体,采用可连续生产且制备量大的超声波技术,制备了多奈哌齐长效注射微球。

2.注射用载药脂肪乳

制剂中心建立了注射用载药脂肪乳开发与工程化研究技术平台,将高压均质-乳化联动技术及真空除氧技术应用于载药脂肪乳注射液的制备,实现了大规模工业化生产,开发了丙泊酚、丁酸氯维地平、依托咪酯、榄香烯等药物的系列脂肪乳注射剂,解决这些药物临床应用问题。

3.注射用盘状微/纳米粒

微/纳米粒给药系统因其独特的优势已得到广泛研究和应用,越来越多的研究表明,微/纳米粒的形态对其生物药剂学特性及体内过程有显著影响。其中,盘状微/纳米粒具有体内循环时间更长、更易进入哺乳动物细胞、细胞毒性更小等特点,受到广泛关注。将脂盘(盘状脂质体)用作抗菌肽的载体,可提高药物的体内稳定性,延长生物半衰期,更易通过生物膜,其作为多肽与蛋白类药物载体具有较好的应用前景。

 4.生物黏附给药技术

生物黏附成膜凝胶是一种应用于皮肤和口腔黏膜的局部给药新剂型,采用具有生物黏附性和成膜性能的高分子材料为凝胶基质,与药物和其他辅料一起溶于可挥发的溶媒中形成凝胶,涂布于患处(如口腔黏膜、皮肤等)后,随着溶媒的挥发,迅速在给药部位形成一层具有生物黏附性的疏水性固体薄膜,药物可从膜内持续地释放至患处,同时膜还起到物理屏障作用,保护患处不受外界的刺激和感染,也不易被衣裤袜子等擦掉。该剂型可在局部持久释药,并具有屏障保护作用,这一特点是目前临床上使用的乳/软膏剂、凝胶剂等半固体制剂所不具备的。

制剂中心完善了生物黏附给药系统技术平台,开发了一系列生物黏附成膜凝胶产品,并建立了成膜材料与凝胶质量评价体系,包括体外释放和透皮释放评价方法与模型。

 新型缓控释药用辅料开发

制剂中心在进行新制剂开发的同时,也开发了新制剂必需的药用辅料,主要包括新型注射剂、透皮贴剂及口服缓释混悬剂的关键辅料,如用于注射给药的多规格高分子量乙交酯-丙交酯共聚物(PLGA)和磷脂衍生物、透皮给药系统的压敏胶、口服缓控释给药系统的聚苯乙烯磺酸钠离子交换树脂。对辅料用途及其理化、生物学特性进行表征,研究制订了相应的药用质量标准,初步形成了与国际接轨的新辅料开发与评价的技术体系。

 智能化制药设备的设计与制造

新型制剂的产业化需要新的生产装备,而智能制造和连续制药是未来发展的方向。制剂中心在过去十年中设计和制造了一系列新型制剂的自动化生产装置,为智能化制造和连续制造奠定基础。

 1.渗透泵控释片激光打孔机的升级改造

前期设计的渗透泵控释片激光打孔检查机为单面打孔,打孔和检查速度约为120片/分钟。近十年,陆续设计制造了一系列具有自主知识产权的全自动高速激光打孔检查机,打孔和检查速率提高至600~800片/分钟,各动作过程全部实现微机自动化控制,包括上料、光源亮度、激光发射时间、激光功率、打孔大小与深度、电磁阀打开时间、孔径检查、合格与不合格药片计数、马达转速等,并可将仪器设备运行参数和生产相关数据实时传送至服务器,实现实时监控和智能化生产。此外,改进后的装备几无粉尘污染,耗能低,价格低。

目前,正采用新技术进一步提高打孔和检查效率,可将打孔检查速率可提高至1200片/分钟,达到国际领先水平。

制剂中心在完善经皮给药技术平台和开发新型制剂的同时,也对原有装备进行了升级改造,设计并制造了国内第一条符合GMP要求的全自动涂布、分切及包装生产线,并完成了试生产。

 2.膜剂中试和工业化生产装备及评价设备

膜剂重量轻,体积小,实现其工业化生产需要特殊的装备。制剂中心设计并制造了适合不同需要的小试、中试及规模化生产的装备,包括脱泡机、涂布-分切-包装机,基本解决了膜剂规模化大生产的瓶颈问题,与国外的膜剂生产设备相比,其特点和优势在于单片涂布、一次分切,因而不需要切边,在生产过程中不产生废料,节约成本;而且通过特定的涂布模具,可以实现复合膜和多色膜的制备。

膜剂为固体速释制剂,但目前尚无法定的体外溶出装置。因此,对膜剂的溶化时间和体外溶出进行了研究,建立了相关评价方法和技术标准,并设计制造了基于流通池原理的漏槽式溶出仪,模拟膜剂粘贴于口腔中,仅有少量液体流过膜剂表面的状态,重现性更好,并具有更好的区分力。

 结语

过去十年,制剂中心在新制剂技术开发与平台建设中取得了显著的进展,申请专利98项,获得授权专利73项,研究成果申报临床20余项,获得临床批件20余项,申报生产5项,获得生产批件和新药证书各1项,设计、制造与完善了相关制剂的给药装置、评价设备及生产装备,进一步推动了我国药剂事业的发展。今后,制剂中心将在完善已有平台的基础上,加强新制剂与新释药系统创新研究,尤其是多肽、蛋白、核酸及疫苗等生物技术大分子药物给药系统的研究,加强制剂的智能制造及连续制造技术开发研究,开发产业化共性关键技术,为实现我国制药产业转型发展作出贡献。

 

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