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化药立项评估不是拍脑袋、说改就改的事

作者:吴奈同   单位:医工总院   时间:2016-10-26

2016年的前三个月,CFDA似乎特别发力,各种通知公告根本没有考虑任何配套措施和细则规划,就不管三七二十一,便匆匆出笼。从针对化学药品的“药化注册司关于征求药物临床试验数据核查工作程序意见的通知”,到“关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告”,再到“公开征求研制过程中所需研究用对照药品一次性进口有关事宜的意见”,不一而足。各种公告或征求意见稿为化学药制造业的大小企业或多或少指点今后该怎么走路。结合医改分级医疗、医保“二保合一”等政策,2016年的企业始终在战略调整和应对之策上摇晃不止,居高不下的运营成本使企业难以面对各种变数说改就改。

临床价值决定项目的死活

即便是新1类与新2类,立项亦有不小风险,必须顺应政策风向。

“关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告”中指出,对于新1类(境内外均未上市的创新药)和新2类(境内外均未上市的改良型新药)在新药监测期的新药,要具备“临床价值”。这是政策层面一再强调的,“全球新”的项目更是备受重视。

未在中国境内外上市销售的创新药注册申请和转移到中国境内生产的创新药注册申请,都属于优先审评审批的范围。艾滋病、肺结核、病毒性肝炎、罕见病、恶性肿瘤、儿童用药及老年人特有和多发的疾病更是CFDA所期望有突破的疾病治疗领域。

新药立项姑且不论药物开发新机理风险与成功几率,我国新药定价机制尚未明确,国家卫计委对专利药降价50%的谈判案例给研发型企业带来的信号是,“以价格换市场”将是大势。市场的选择变得越发重要,恶性肿瘤以及老年人多发疾病如糖尿病等,将是企业积极布局的领域。

新药的研发成本越来越透明,临床前的分子机理、靶点筛选的技术也越来越成熟,临床前化学物质的项目价格透明得很。然而,项目的失败率,从筛选开始估算,即使知道机理,也有99%的失败率。现在,临床成本越来越高,如果要提高临床试验的成功率,必须在临床前,比如在动物和细胞模型等环节,就落实优化举措。

迫于资金压力,研发型小企业将致力于发展临床前项目。筹资能力好的小企业会选择1到2个项目,推进到临床Ⅰ期到Ⅱ期。大企业特别是上市企业等资金充裕的公司,则会采纳技术转让的方式,并购临床Ⅱ期或Ⅲ期项目。

通常,国际性项目的估值较为合理。在项目背景调查充足和风险可控的情况下,中国企业收购国际优质项目的情况预计会逐步增多。通过对项目的效率、成功几率、机理和靶点的认识程度、动物和细胞模型试验严谨性等横向指标比较,中国企业会倾向于同开发经验丰富、运营流程可控的研发机构开展合作活动。

产学研项目虽然更易获得政府基金扶持,但往往市场价值有限,大多数项目止步于临床前,成果可转化率偏低的状况将进一步打消合作的积极性。

 一致性评价设的坎是不是紧箍咒

从仿制到改良,都逃不过与原研药的比拼,搞不好的话,仿制品的大笔投入全部泡汤。因此,决策者的头脑不要热昏,需要在迈步前充分评估项目的机会与风险。

一致性评价从2013年开始摸索方法至今,真正能够符合相关规定的,大概只有在中国境内用同一生产线生产上市并在欧盟、美国和日本获准上市的药品。因此,没有在欧美等市场上出口的药品生产厂家,特别是口服基药生产厂家,将面临新一轮行业洗牌。

口服基药企业由于有时间限定和竞争前三家获批一致性的双重压力,在原料的可及性和市场潜力的双重评估后,市场销量大的产品将有较多厂家愿意投入,其中能够豁免生物等效性试验(采取体外溶出度试验)的药品更是竞争热点。

原研药或在欧美等国已经上市的药品(即参比试剂)是否在国内上市,也是一个关键评判点。目前所要求的对照药品一次性进口所需的资料,对国内企业而言,获取难度非常高。这意味着个别不能豁免生物等效性试验且参比试剂国内无上市的药品面临停产危机。

对原研药无法追溯或者原研药已经撤市的已上市药品,CFDA摆出“不建议申请仿制”的态度,如果厂家硬是要强仿,则不能按“一致性”仿制申报注册,而需要按新药的要求申报注册。

此外,临床必需但价格较低的产品,由于生产企业承担不了一致性评价的高成本,也有停产的可能。

目前,已过一致性评价的药品所对应的国内生产厂家,同样也有时间限定和竞争前三家获批一致性的双重压力,必须在3年内完成一致性评价。不过,由于参比试剂已在国内上市,暂无需担心参比试剂获取难度问题。

新3类(仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品)抢仿类药品也是受对照药品一次性进口影响较大者。现在CDE排队临床待批的时间已大大缩短,但获得临床批件后所需的参比试剂却是新难题,而且尚未有确定新3类能转成新4类(境内申请人仿制已在境内上市原研药品的药品)的法规,这将大大降低企业或研发机构申报新3类项目的热情。

无论是强调“一致性”的仿制药还是“优效性”的改良药,都要与原研药比拼比拼,也都要作参比试剂的选择。临床试验资源缺乏是改良药和大部分仿制药项目所需要面对的困境。


仿制药和改良药都不是一劳永逸的选择

一个仿制药临床BE试验的成本高达200万元,通过一致性评价的待遇是与过期原研药同一质量档次的价格待遇,且过期原研药也面临每年降价5%~15%的降价压力。不少企业过了一致性评价后,即可获得与过期原研一样的价格。然而,从市场的角度看,过期原研与国产药价格完全一样时,终端购药者仍有可能选择性价比更高的过期原研药。

改良药更是需要通过临床证明才有优势。目前这类药物暂无与原研药价格挂钩的定价政策,高成本投入对应的是中风险、中低回报的项目,这将影响企业的产品战略。部分企业积极改造应对;部分企业被动改造,竞争对手没有一家获批一致性评价前绝不参与。已获批上市的改剂型药品,特别是独家剂型者,暂时没有一致性评价压力,老价格如果维持得当,将会继续保持独占优势。

制剂出口和原研药进口都是伤脑筋的问题

制剂国际化的评估是双向的:国内企业考虑是否加入制剂出口行列,原研药企业考虑是否进口或增加产品线。

是否开始在国内生产制剂,并将产品出口至欧美国家?这是导致眼下国内仿制药企业分化的战略态度。为了这个目的,产生的改造成本包括厂房、管理流程和数据系统等,预计需要花费上亿美元,国外药品注册的费用和临床BE试验的费用同样也不便宜。昂贵的成本仅有大型国企集团和资金充足的上市企业才有能力投资改造。依托于我国强大的原料药市场,我国制剂出口规模有望和印度看齐。

进口方面,一致性评价的规则不明朗,会推动国内企业引进在欧美国家上市的产品,这仍待新5.2类药(境外上市的非原研药品<包括原料药及其制剂>申请在境内上市)的注册流程简化新规颁布,才能做进一步评估。产品进口价格、国内终端价格和进口药注册成本依然是项目重要的考虑因素。

进口原研药,即新5.1类药(境外上市的原研药品<包括原料药及其制剂>申请在境内上市),也将面对国内降价压力以及过一致性评价药品的竞争冲击。注重利润核算的外企,在测评本土化生产后,发现大有利润空间,势必会增加在华生产的相关产品线。

在现有政策的折腾下,中国化药企业将出现强者恒强、弱者淘汰的局面,需要作调整的往往是那些处于悬空位置的企业。此类企业的未来发展必然分化,或是挤入强者行列,或是被边缘化。这个年代,信息因种种原因其实非常封闭,困难的是,在庞大的信息量中获取有效的信息考验着决策者的眼光和智慧,一旦察觉走了弯路,根本没有改弦易辙的空间,四周都是绝壁。

 

 

 

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