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从仿制药一致性评价看药品研发

作者:栾瀚森   单位:药物制剂国家工程研究中心   时间:2016-09-23

自从2012年国务院印发《国家药品安全“十二五”规划》以来,一场由上至下的仿制药质量和疗效一致性评价席卷大江南北,尤其是在今年一系列政策法规密集出台后,围绕这项工作召开的各种研讨会、论坛、培训班,异常活跃。仿制药一致性评价的推进和落实,将大大有利于提高我国仿制药的质量,达到与原研药品质量和疗效一致的要求,有助于提升制药行业的整体水平,保障公众的用药安全有效,有益于推动制药行业的供给侧改革,增强制药企业的国际竞争力。

一、仿制药认识的变迁

我国的仿制药生产已有几十年的历史,对其认识也在逐步深入。从早期仅注重主成分的一致,到关注杂质的变化;从仿已有国家标准,到仿制境内上市的药品;从体外质量一致,到与原研制剂生物等效。对于化学仿制药品来说,主成分一致是最基本的要求,忽视杂质可能带来不小的危害。由于原料药的合成工艺不同,可能产生不同的杂质。若杂质谱不同,某些与参比制剂不同的杂质可能具有很严重的安全性问题,从而成为影响药品安全的重要因素。以往认为仿制药就是仿标准,只要符合被仿制产品的质量标准就可以了,其实这是远远不够的,因为质量标准是基于参比制剂处方工艺已经确定不会发生重大变化的情况下,用于控制生产过程的差异的手段,所以,药品质量标准是药品质量的外在表现形式,与该药品的生产工艺、处方等内在因素紧密相关。例如;对于溶出度检查往往只控制一个终点,达到这一终点有各种途径,可以先快后慢,先慢后快,也可以恒速,那就会产生不同的释药曲线,从而影响药物的吸收过程。因此,仿制药的最终目标应该是和被仿制药实现体外体内各种属性的一致。

二、以匠人精神对待药品研发

要想实现仿制药与原研制剂的质量和疗效一致,深入细致的研究是不可或缺的。这种细致入微的研究需要体现匠人精神,即专注、专研、追求卓越。从研究的思路出发,首先要搞清楚参比制剂的质量属性是什么,它们会引起怎样的质量变化和体内效应,如何控制这些属性,然后把这些质量属性桥接到仿制药上,考察这些属性对仿制药会不会产生相同的变化,最后用生物等效性试验来进行验证。

质量属性研究是一项大工程,涵盖了整个药学研究,除了研究主药的属性、辅料的属性、包装的属性以外,还要研究质量属性与工艺的相互关系、质量属性与药物释放的相互关系以及质量属性与体内行为的关系等。为了提高产品质量,研究方法不能仅仅停留在含量、有关物质、溶出度等宏观指标上,而要从药物与辅料的相互作用、晶型的变化、药物分散的程度、释药机理等微观层面进行研究。抓住事物的主要矛盾,才能有的放矢地提高成功率。

例如:对于难溶性药物,增加溶解度是提高生物利用度的必然选择。采用固体分散体技术可以有效地增加溶解度,但是其属于热力学动力学不稳定体系,随着储存条件的变化和时间的延长,其会发生一系列的变化,如相分离。当发生相分离时,可能会使药物在均相体系中发生重结晶,导致药物的溶解速度和程度的变化,从而最终影响生物利用度。若采用溶出度作为考察指标,观察外在条件对溶出度的影响,可能需要相当长的时间,但是在体内评价时,可能会发现溶出度尚未有明显变化的产品已经产生了较大的影响。这也就意味,这种宏观的考察指标辨识度较低,需要寻找更加灵敏的考察指标。宏观是建立在微观之上,是微观积累到一定的产物,从整体和部分来讲,宏观是微观的集合。建立微观上的考察指标,可以更快更好地预测变化的趋势。因此,在质量研究的时候,就应该对其进行深入地热力学动力学研究,找到该固体分散体的变化规律,并确定使其发生变化的因素。当了解了这些影响因素之后,工艺设计成功率和工艺优化的效率会大大提高。若固体分散体受温度影响较大,在工艺过程中应尽量避免高温操作或者引起局部升温的操作,如机械粉碎、高温干燥、高速压片等。与此同时,也可以评估这些操作对固体分散体稳定性的影响,从而预测产品的质量。因此,从微观的角度了解药品的特性,是真正认识所仿制药品的开端,是提高仿制成功的有效途径。这就是所谓的“知其然,知其所以然”。

在这个研究过程中,我们会根据QbD的理念。QbD是一个有效的、目标明确的药物研发工具。QbD下的药物研发是基于“质量可以设计到产品中”这一理念,是一个动态的、系统的研发过程。仿制药研发的核心因素是处方工艺能力,这取决于对被仿制对象认识的深浅度。对于新制剂的开发而言,成功与否同样取决于对研究对象的了解程度。在新药研发中,更应充分认识研究对象,从现象出发寻找机理,从机理出发调控现象。

例如:在口服固体制剂的开发中,通常增加交联羧甲基纤维素钠的用量,可以加快片剂的崩解速度,从而提高溶出速度。但是,在人工胃液的条件下,增加交联羧甲基纤维素钠的用量并没有显著提高崩解速度。基于这样的现象,应从辅料的特性入手,借助实验设计寻找原因,结果发现,交联羧甲基纤维素钠在酸性条件下膨胀性能下降。基于这样的原因,更换崩解能力不受pH影响的崩解剂,就可以有效地解决这样的问题。如果不清楚原因,即便更换了崩解剂也许还会遇到类似的现象,研发效率就会大打折扣。在新制剂的研发过程中,从不同角度来考察同一产品,总结各方面的现象,寻找它们之间的联系,从现象到本质,从本质到新的现象。综合各种影响因素,确定关键处方工艺参数和关键质量属性,以及它们之间的关系,这是一个繁复的过程,正应验了“不积跬步无以至千里”这句老话。

三、结语

我国开展仿制药一致性评价是一次对仿制药进行再开发的过程,是自我完善的过程,是精益求精的过程。我们制剂工作者应该以“匠人精神”对待一致性评价,从中汲取追求极致的力量,坚持精益求精地做好每一项研究,要善于向原研学习,专研工艺过程,追求比原研做得更好,将这种理念渗透到每一次药品开发中,创造我们自己的原研。

随着一致性评价的推进,仿制药行业的竞争格局将会发生巨变,也必将提升我国药品研发水平和生产水平,保障药品的安全性和有效性,促进医药产业升级和结构调整。

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