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障碍虽大,前景可期

——对生物大分子药物创新给药的思考

作者:吴闻哲   单位:药物制剂国家工程研究中心大分子研究室   时间:2016-09-23

生物大分子药物,包括核酸、蛋白、多肽、单抗、疫苗等,多用于预防和治疗肿瘤、心脑血管病、神经退行性疾病、免疫性疾病、肝炎等重大疾病。生物大分子药物以其作用的高度专属性,在治疗上述重大疾病上具有明显优势,被认为是21世纪药物研究开发中最有前景的领域之一。该类药物口服不吸收,基本采用传统注射给药方式。多年来,学术界研发人员进行了大量的非注射给药研究,包括经鼻、经皮、肺部吸入给药、口服给药,但是,真正进入临床并成功上市的产品寥寥无几。

此前备受瞩目的辉瑞公司的吸入式胰岛素(insulin recombinant human,Exubera)于2006年1月26日获FDA批准上市,用于1型和2型成人糖尿病的治疗,曾引起蛋白药物吸入给药研究开发的热潮。然而,市场反应不如预期。2007年10月,辉瑞公司宣布将Exubera撤出市场。究其原因,产品的奇葩外观和辉瑞公司的盲目乐观都难逃其咎。

至今,业界无法在胰岛素吸入给药是否安全的认识上达成一致。在不少投资人眼中,这类产品毫无未来:蛋白药物经肺泡进入血液循环可能导致“ 肺纤维化、免疫反应甚至肺癌”等严重不良反应。

卷土重来的MannKind公司生产的Afrezza于2014年6月27日获FDA批准上市,用于成人I型或II型糖尿病。同年8月,赛诺菲与MannKind达成了一项全球范围内开发和商业化Afrezza的协议,赛诺菲承担所有的研发、报批和市场推广费用,而Mannkind负责生产。然而,理想丰满,现实骨感。Afrezza于2015年2月在美国上市,前9个月的销售额仅有500万美元。在经历了数月令人大失所望的销售状况之后,赛诺菲(Sanofi)最终决定将停止销售吸入型胰岛素Afrezza。

反观国内,多年前申报临床的胰岛素粉雾剂、鼻用重组人胰岛素粉雾剂、胰岛素口腔喷雾剂也止步于临床,迟迟未见上市。

核酸药物因其发挥药效需要入胞的特点使其在大分子递送系统研究中走在前列,大量的基因递送基础研究成果丰硕。然而,核酸药物自身的安全性和有效性尚待证实,这使得给药系统的真正应用也成了空中楼阁。

再看生物大分子经鼻给药,多年前有降钙素、缩宫素鼻喷雾剂,近年有流感减毒活疫苗等品种上市应用,但似乎都止步于此,未见创新应用于其他品种。

难度最高的也是最受欢迎的口服给药更是悄无声息、不见进展,偶尔产生动静的还是胶囊带针刺破胃肠道黏膜给药,这似乎有点匪夷所思。

以上种种情况不禁令人困惑,生物大分子创新给药路在何方?有没有可能象化学药那样有丰富的给药方式和剂型?是市场不需要不接受,还是其他的缘由?据笔者观察分析,原因可能有以下几个:

首先,从管理层面看,生物大分子药物本身研发和生产成本高,加之根据法规,原料和制剂不能分开生产,因此压缩了制剂研发生产企业的原料获得空间。

其次,从发展阶段看,目前国内生物大分子产品的开发商和生产商关注的重点,仍在上游和前期,如生物类似物开发、新靶点的发现等等。在某些生物大分子品种上,竞争对手少,企业不急于拓新。

再次,从技术层面看,长效注射类剂型,如微球、PEG化、融合蛋白等产品的成功,注射方式,如注射笔的改进,使得非注射的必要性有所下降。加之眼下在生物大分子药物的非注射使用方面,仍存在亟待解决的难题与障碍,如难以穿透细胞膜、免疫原性强、形态学复杂、稳定性低等问题。

最后,在生物大分子药物的给药途径上创新,成本较高。不同于化学药的疗效和生物利用度关联性较好,生物样品检测较为成熟,生物大分子药物的疗效PD和药动PK的关系似乎并不那么清晰。于是,对于改变给药途径后的PD需要重新全面评估,可能产生的副反应也要全面评估,加上动物种属的差异,大部分变更给药途径的临床前试验需要借灵长类动物的身体开展,由此导致科研资金大幅攀升的压力。

面对这样的现状,生物大分子的创新给药研究活动如何有效开展呢?笔者认为,可以从以下几个方面着眼:

一是优先考虑选择在改变给药方式后,不仅方便给药,还能带来疗效提升和精确靶向效果的变革。这需要结合临床数据,充分把握优效的关键原理,实现靶向递送以降低剂量或者降低毒性。这样具有充分临床优势的改良产品,必然会受到市场的欢迎,如多肽微球就是先例。

二是加强生物制药企业与制剂研发企业沟通。目前,国内专业从事生物大分子开发的生产企业规模均不大,它们的研发模式和理念与传统化药企业存在较大差异,双方亟需磨合和沟通。

三是拓宽、深化生物大分子药物的药剂学研究内容,提倡多学科互补的研发思路,面向大分子药物研究要创造性地挖掘可实际应用的工业化技术。

四是监管层开放的态度和有效的支持不可或缺。

随着生物大分子重复性开发的日益增加,原料层面的竞争日益加剧,国外生物制药公司纷纷布局生物大分子药物的给药创新,如诺和诺德投巨资于口服生物大分子给药。在可预计的将来,生物大分子药物一定会成为创新给药的新战场。

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