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研发成本高 “旁门左道”兴

作者:吴奈同   单位:医工总院   时间:2016-08-26

一位年轻医生选择在Grant Churchill的药理实验室进行短期培训,他希望能快速学到治疗工具方面的知识。“我有个好项目适合你。”Churchill对他说。

2010年,英国牛津大学Grant Churchill的研究小组正在寻找不使用锂治疗躁郁症的方法。常规药物虽然疗效显著,但是副作用突出。Churchill让这位年轻医生帮忙筛选了美国国立卫生研究院(NIH)临床收集中心的450个化合物。该机构是一个药物图书馆,收藏了已经通过人体安全试验但出于种种原因没有进入市场的药物。“材料是现成的,不会费多少工夫。”Churchill说,“你只要逐个样品去试就可以了。”

医生用吸管吸取每种药物,然后分别滴入装满经过基因改造的细菌的培养皿里。结果发现一种为中风患者设计的化合物,也能破坏被锂抑制的那种酶,这表明该药物也有类似锂的效果。

之后的小鼠实验证明,这种药物依布硒啉能冲破保护大脑的化学物屏障,Churchill等人进行了一个小规模实验,并发现它能安全用于健康的志愿者。目前,该研究组正与制药公司合作,进行使用依布硒啉治疗躁郁症的临床试验。由于该药物已经通过I期安全试验,因此,他们直接进入II期阶段:测试该药物对躁郁症的有效性。也许试验会失败,但Churchill对他们取得的成果十分骄傲:“作为一个没什么钱的学术研究团队,我们能在十分有限的经费条件下,完成从分子鉴定到人体实验的过程,这本身就很了不起。”

这样的故事越来越多:无论工业界还是学术界都更加重视用已知药物定位新的靶点,并且不乏成功案例。例如,原本用于心绞痛的西地那非后来成为著名药物伟哥,作为化疗药物的齐多夫定作为抗艾滋病病毒(HIV)药物使用,等等。

重新定位

“药物重定位”模式逐渐成为很多科研机构、医药企业特别关注的研发策略。在一定程度上,这是技术进步的结果,主要得益于大数据分析(揭示不同疾病间类似的分子机理)、计算机模型(针对类似的致病机理预测可能的药物)、大规模筛选系统(在不同细胞系中快速测试化合物功能)的出现和发展。

对于制药厂而言,再定位药物研发兴起的真正动力是资金。一个新药推向市场一般需要13-15年,平均研发资金需要20亿-30亿美元。而且,新药研发的投入产出比越来越高。在这种大环境下,近几十年来投入市场的3000多个药物成为再定位药物待开发的处女地。这些药物或者活性化合物大部分都可以直接跳过临床I期,从而大大降低研发成本,并且后期副作用风险性也较低。据估计,这种再定位药物平均研发成本只有约3亿美元,而研发周期甚至可缩减至一半(6.5年)。

有专家认为,理论上能重新定位的上市药物约占75%。但是,由于临床II期和III期一般要淘汰40%-68%的药物,加上专利等产生的经济壁垒也会让制药公司止步,所以实际操作上这个数字要少得多,当然要看到,认为可行性没问题并不等于就能保证研发机构和药厂稳赚。

今年,平均每月有30篇关于药物再定位的论文发表,这一数字是2011年的6倍。去年,该领域还专门推出了《药物再利用、救援和重新定位》期刊。每年会有3-4家专注于药物重定位的初创公司成立。有评估机构透露,进入审批的重定位药物数量正在逐年上升,约占每年审批药物的30%。

重定位候选者众多

非专利药物是最早用于再定位药物研发的对象。美国食品药品监督管理局(FDA)允许这类再定位药物申请新专利或者3年的独家上市许可。

例如,Biovista公司创立之初一直致力于筛查所有已获批化合物的公开信息,包括论文、专利、FDA数据等。随后,它创建了一个“社交网络”,能够映射化合物、信号通路、基因之间的联系。他们认为,药物与疾病之间的联系越多,成为重定位候选药物的概率就越大。

于是,该公司找到了吡吲哚,一种已在俄罗斯上市的常用抗抑郁药。研究人员推测,吡吲哚有望用于治疗多发性硬化症。在小鼠研究中,该药物能明显减缓相应症状。目前,Biovista已经获得了关于它的新专利。

另一个再定位药物的发现方法是基于临床医生的观察实践。以色列阿里埃勒大学的研究发现,每个已知的上市药物大概有20个新用途,其中2/3是被药剂师发现并应用的,但这些应用并不广泛为人所知,因为临床医生发表这些结果非常困难。

因此,该大学的有关团队与包括以色列在内的12个国家的医生合作,试图建立一个数据库,帮助医生获得专利保护和研究经费。明年7月,该团队将针对治疗心绞痛的药物潘生丁开展用于治疗干眼病的Ⅱ临床试验。

药物重定位的另一个热门目标是因多种因素半途夭折的药物。大多数药物能通过临床Ⅰ期,但是Ⅱ期的结果却不理想,因为动物模型和患者存在差别。有时候,研发公司会对外宣告它们放弃了某一化合物,但是大多数时候公司不会这么高调。于是,有长心眼的人创立了制药咨询公司,专注于搜索这些未曾上市的药物。所收集的信息包括被临床试验、审批机制宣判失败的化合物。当发现某一药物有重新定位的潜力时,这类咨询公司就会尝试与药物开发商联系,试图达成授权继续研究的协议。

整合资源

制药咨询公司构建了一个药品数据库,专门录入已经获批却未生产上市或者在开发过程中被放弃的药物信息,一旦找到投资者,它将成为一个公共资源。

正是考虑到这类公共资源的缺乏,英国医药研究理事会已经和大型制药公司达成协议,说服它们向学术机构公开一些已经放弃的产品,以便确定该药物是否具有重定位的价值。

从长远影响看,药物重定位可能会扰乱大型制药公司的商业模式。这将增加初创公司与传统医药企业之间的竞争力。按照这种逻辑发展,小公司用几百万美元就能研发药物。

但并非所有人都这么乐观,因为不是所有的重定位项目都能投入实施并取得预期结果。对治疗致命性疾病的药物而言,副作用可以被接受,但慢性治疗药物的副作用就不能容忍。药物重定位节约成本和时间的前提是,它能够以相同的剂量和用药方式治疗其他疾病。一旦需要增加剂量才能发挥第二用途,它依旧需要先通过Ⅰ期临床试验,这么一来,该药物重定位所耗费的时间和金钱将等同于开发新药物。

 

 

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