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水到渠成开新河 再上台阶前路广

——上海益诺思生物技术有限公司公司药代平台建设纪实

作者:赵小平   单位:上海益诺思生物技术有限公司药代部   时间:2016-06-28

全力以赴建平台,大势所趋抢先机

2014年9月,上海益诺思生物技术有限公司(以下简称益诺思公司)成立大分子药物药代平台,主要从事生物技术药物的临床前药代动力学研究,符合GLP管理规范的生物分析、毒代及免疫原性检测。益诺思药代平台是上海第一家提供高质量生物技术药物生物分析、免疫原性、药代服务的平台,同时也是满足欧盟OECD、美国FDA和CFDA的生物分析和免疫原性分析实验室。该平台承担了国家“十二五”重大新药创制子课题《生物大分子药物特殊评价关键技术》的实施,承担了浦东新区科技发展基金《抗体类药物及抗体偶联药物免疫原性和免疫毒性评价关键技术的建立》。开展和落实这一系列项目,为研究中心的发展壮大奠定了技术基础,也为企业实施规范化管理创造了条件。

生物技术药物是目前制药工业和药学研究领域最大的研究热点和难点,建立符合GLP规范的大分子药代、毒代及免疫原性检测平台迫在眉睫。作为制药领域的支柱产业,近十年来,生物技术药物和蛋白药物的研发和生产呈现出蓬勃发展的良好势头。尤其是单克隆抗体药物(简称单抗药物)凭借优异的药效和低毒性等特点,已迅速成为当前制药工业和药学研究领域最大的研究热点。迄今为止,已有多达四十余种单抗药物通过FDA批准上市,二百余种正在经历临床试验和审批,另外,预计有千余种单抗候选药物正处于临床前研发阶段。据统计,2012年,单抗药物在全球制药工业的市场份额达到五百亿美元。单抗药物研发在我国也备受重视,被列入国家863计划和重点攻关项目。有十一种单抗药物由SFDA批准上市。其中六种属于国内自主研发产品,年销售额超过百亿元,显示出良好的发展前景。

目前,生物大分子药物研发在国内处于产业化起步阶段,越来越多的蛋白大分子候选药物进入临床前和临床阶段,同时,随着各个跨国制药巨头选择在中国建立中心临床实验室、开展多中心临床试验,这对GLP生物分析提出了更高的要求,尤其是前途更加光明、性质更加复杂、分析难度更大的生物大分子药物生物分析。

在全球的业务提供方面,CRO外包服务涵盖医药研发的整个过程。大型跨国CRO企业通常能完成一站式综合服务。而对于本土CRO企业来说,逐步打造完整的产业服务链,不仅可以提高我国制药工业的技术创新能力,而且会有效推动我国相关的制药行业尽快进入价值链的上游,更是满足了我国医药市场日益增长的需求,这是大势所趋。

根据企业“十二五”发展规划,益诺思公司的战略发展定位是,以国家“十二五”建设纲要为主方向,围绕国家新药创制发展战略和中国医药工业研究总院战略规划,建立和完善技术服务支撑平台,拓展药代、药理、药效等新业务,使企业成为国家级新药安全评价研究的引领者。

2011年12月2日颁布的《药物临床试验生物样本分析实验室管理规定》要求,开展临床试验生物样本分析的实验室要具有独立的质量保障部门、健全的质量管理体系。国家药监总局于近期对新药审评指南进行了最新调整,要求开展毒代动力学生物样本分析的实验室在五年内必须过渡到具备GLP资质。

益诺思公司现有的药代动力学实验室已经不能满足开展临床前毒代动力学和临床试验药代动力学生物样本分析的要求。益诺思已有的技术平台是,针对小分子生物分析,有一个成熟的毒代动力学部门;而对于生物技术药物,由于其特有的多样性和特殊性,给传统的安全性评价带来了新的挑战和机遇;对于生物大分子药物,定量分析的手段多样,在药物的应用过程中会伴随抗药抗体的出现,传统的安全评价模式和手段不能满足生物技术药物的需求。益诺思公司这样的技术薄弱状况,亟需建立一个符合GLP管理规范的药代动力学生物分析实验室。建立这样的项目,对于支持蛋白药物开发、促进生物技术制药由基础研究向产业化转变,具有重大意义。

益诺思公司董事长马璟博士看到了这个机遇,从2014年开始,不遗余力地投入企业各种资源,准备筹建大分子药代平台。

 创建时间不长,成绩引人注目

为了有效开展大分子药物药代平台建设,益诺思公司引进赵小平博士,由她担任平台建设部门的负责人。赵小平是药物代谢动力学博士,有8年以上体内外药代动力学研究和项目管理经验,之前在上海恒瑞医药有限公司和美国PPD就职。

大分子药物药代平台成立初期,在董事长马璟的带领下,益诺思公司着手调研,购买设备、准备SOP、人员招聘,于2014年底通过了OECD的GLP复查。随着业务的扩张和人员的增长,在医工总院的支持下,益诺思大分子药物药代平台于2015年8月迁入医工总院童村楼6层,实验室面积约有1000 平方米。实验室有了场地保障,开始真正运行。在人手不足的情况下,这个平台借助公司兄弟部门的鼎力支持,仅用短短一个月,就完成了实验室设备的3Q认证,正式投入使用,并与2015年9月,通过了CFDA的GLP复查。

回顾以往一年的建设历程,从公司的领导到工作在一线的员工都充满了激动和兴奋。在项目全面启动后、不到1年半的时间里,大分子药物药代平台承接的合同额总计超过2000万元,发展前景十分乐观。

目前,该项目的临床前服务已经日趋成熟。2016年初,在国家局对临床生物样本分析严查的大背景下,很多药厂提出生物分析必须在GLP实验室进行的要求。鉴于此,2016年该平台又开始建设符合国际cGLP要求的临床生物样本分析平台。现在已经完成了包括SOP的管理体系的搭建,并作服务扩增的预算。

 平台建设讲究特色、延伸服务

当前,该平台已经建立基于ELISA、ECL的符合CFDA、FDA和EMA要求的生物分析和免疫原性分析平台,完成了十多个抗体、蛋白、多肽、ADC(抗体偶联药物)等药物的生物分析和免疫原性分析方法,并用于药代动力学和毒代动力学研究。在进行生物技术药物研究的同时,往往需要进行生物标志物研究,因此,生物标志物的测定成为平台服务的内容之一。这个平台的建设补充了之前安评中心毒代样本测定的单一方法,大幅提升了科研能力。这个平台的生物技术药物药代动力学研究具有特色,补充了安评中心毒理服务,延伸了服务链。

免疫原性测定是益诺思公司药代平台成熟的服务项目,内容包括筛选、确证、滴度和中和抗体。按照FDA和欧盟最新要求,对免疫原性检测的相关要求日趋完善,且当前常用的免疫原性分析采用传统ELISA技术,其发展较为成熟,但是,在检测灵敏度和药物耐受性方面,受到诸多制约。运用与SPR技术及ECL技术相结合的手段,可以为医药研发企业提供检测灵敏度更高、药物耐受性更好的评价手段。由于临床免疫原性评价较临床前免疫原性评价要求更高,需求更多,因此,对于不同分析技术和分析手段的结合使用,显得更加必要。益诺思公司的药代平台通过Biacore和MSD仪器的应用,可以全面提高免疫原性评价的准确性和全面性。

多肽药物的测定一直是定量难点,免疫性不强导致用传统的ELISA方法很难测定,而用质谱进行多肽测定是现在发展的主流,但是,存在很多技术瓶颈,比如吸附问题、稳定性问题等等。益诺思公司的药代平台建立了LC-MS/MS进行多肽测定平台,并进行了包括胰岛素在内的几个多肽的方法验证并用于药代研究。

 机遇挑战共存,未来前景可期

益诺思公司的药代平台的发展目标是,要建立一个质量上符合国际GLP标准的临床前和临床生物分析和免疫原性分析、以生物技术药物为特色、覆盖大小分子药代研究的综合平台。接下来的两年,对益诺思公司的药代平台来说,充满了机遇和挑战,对于它的成长壮大至关重要。

临床生物样本测定是项目的拓展,站在益诺思大平台上的海门子公司的扩展,对药代平台来说,更是利好。大小动物房的扩建及同位素实验室的建设是海门项目的重点。

生物技术药物的临床前药代动力学研究主要是猴子体内进行。目前,益诺思动物房尤其是大动物间已经趋向饱和。同时,同位素实验是生物技术药物进行组织分布研究必须的手段,尤其对新型抗体的研究必不可少,建立同位素实验室将使益诺思股市的药代研究方法更加完善,为企业提供一体化服务创造了可能性,也提高了益诺思公司药代平台的竞争力。在未来的平台能力提升中,高通量、自动化、电子化会成为建设重点,这是企业走向国际化的必经之路。

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